2018 ASCO 张小田教授专访：胃癌的靶向和免疫治疗——困境中寻找希望

医脉通在ASCO现场对北京大学肿瘤医院张小田教授进行了采访。...

从2018 ASCO胃癌相关的研究来看，作为临床医生我们最关注的可能是靶向药物的进展。因为现有的化疗方案已经达到了疗效平台，所以靶向治疗和免疫治疗是我们比较寄予希望的两个领域。

临床上胃癌可按HER2检测分为HER2阳性肿瘤和非HER2阳性肿瘤。后者期待着的如抗Claudin18.2的Imab362抗体，抗FGFR等；前者如今年ASCO报道的几个抗HER2新药物，另外如何用好管理好成功的曲妥珠单抗也很重要。

胃癌的抗HER2研究虽然层出不穷，但是继ToGA研究显示曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌患者中的显著疗效之后，其他抗HER2药物如帕妥珠单抗、T-DM1、拉帕替尼等在胃癌领域的研究结果均为阴性，令人抱憾。所以今天我们谈胃癌抗HER2靶向治疗可以分为两个部分。

第一是如何把曲妥珠单抗用好。虽然今年ASCO报告的T-ACT研究显示进展后持续应用曲妥珠单抗（trastuzumab beyond progression，TBP）这个治疗理念是失败的，也就是说TBP并没有延长PFS。但准确地说，应该是这种策略对于总体人群来讲是不合适的，不变不能应万变，但是可能存在一小部分人群，其HER2的驱动作用稳定且持续，并且未发生其他耐药旁路的激活，进展可能是对一线化疗药物的耐药，或者在维持治疗中进展，这部分患者是可以考虑应用TBP策略的。

问题是如何把这部分人群筛选出来，可能需要我们在未来去掉一些预后差的相关因子，例如NRG-3，再去检测外周血ctDNA 中HER2的扩增，是否有耐药旁路途径的出现等。

第二是关注是否出现新型抗HER2药物。新型抗HER2药物包括ZW25和DS8021a，前者是一种靶向 HER2 的新型双特异性抗体，两个靶点分别为曲妥珠单抗结合位点和帕妥珠单抗结合位点，具有更强的抗HER2驱动肿瘤生长的作用。

后者在乳腺癌等其他瘤种中已经积累了一些经验。同时新型TDM1类似物ADC药物DS-8201a，也已经显示出了对 HER2 低表达患者的有效性。我们也很期待国产的ADC新药RC48，除了胃癌，在I期研究中，HER2组化为2+以上的乳腺癌和膀胱上皮癌显示了很好的疗效，近期会开展Ⅲ期临床试验，观察它在抗HER2治疗领域是否能够突破。

胃癌免疫治疗方面，今年ASCO大会报告的Keynote-061研究显示，Keytruda作为二线用药未能比标准化疗改进PD-L1阳性胃癌患者的总生存期和无进展生存期。

结果虽然为阴性，但是我们也可以看到随着CPS评分的增加，以1%、10%作为cut-off值，PFS改善是明显延长的，也就是说在全人群中，紫杉醇二线治疗的地位是不可撼动的。但是对于特殊人群，情况可能会有所不同。

如何筛选特殊人群？CPS显然是一个可能的指标，除此之外，还有没有TMB或者免疫微环境的一些其他指标，都是未来非常值得探索的biomarker。

免疫治疗在消化道肿瘤中与黑色素瘤和非小细胞肺癌取得的卓越疗效不可比拟，因此我们可能尝试的就是优选人群和联合治疗。我们刚才也提到了几种筛选biomarker的方法，目前也有多种联合治疗方式，包括IO-IO之间的联合，免疫治疗联合化疗，免疫治疗联合放疗，免疫治疗联合抗血管生成，免疫治疗联合其他靶向药物如抗HER2治疗、金属蛋白酶抑制剂等。

这些联合治疗在胃癌当中可能会面临很多挑战，究竟哪个联合疗效最好，联合治疗怎样筛选人群，有没有可能借鉴篮子试验的模式等等都是很有意思的话题。

我们也看到今年一些在研的新型免疫治疗药物在胃癌的治疗上取得了很好的疗效，例如ICOS激动剂JTX-2011，ICONIC 1/2期临床研究中八例胃癌患者有两例获得了明显的肿瘤退缩，疾病控制分别大于8.5个月及11个月，并且在治疗过程中都出现了明显的外周血免疫细胞亚群的变化，未来也期待ICOS激动剂在胃癌领域有进一步的突破。

以上是我对ASCO 2018年胃癌靶向药物和免疫治疗进展的一些体会，当然还有一些其他进展，例如解放军307医院徐建明教授的阿帕替尼联合PD-1单抗治疗晚期胃癌和肝癌的I期临床研究，以及PD-1单抗的一系列临床研究等，虽然还需要更多数据支持，但可能就是胃癌靶向和免疫治疗的曙光，“黎明前的黑暗”，值得我们在未来继续给予关注。

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