【阅·临床】HE4的坎坷经历

人附睾蛋白4（HE4）是一种新型的卵巢肿瘤标志物。一起了解她的前世今生。...





人附睾蛋白4（HE4）是一种新型的卵巢肿瘤标志物。临床对HE4的认知历经了一段曲折的过程。

了解HE4的前世之身

HE4中文名叫人附睾蛋白4，最早在人附睾远端的上皮细胞中发现。由两个核心结构组成：约25KDa的天然N端糖基化蛋白和两个乳清酸性蛋白核心区域（WAP，由4个二硫键核心区域和8个半胱氨酸残基组成）。

HE4的编码基因有多个同源兄弟，同样编码WAP核心蛋白。SLPI和Elafin蛋白就是其中研究最好的两个蛋白。这两个蛋白都具有蛋白酶抑制作用和抗炎性，与宿主抵御细菌感染有关。基于“兄弟类似”基础，最开始人们认定它们的兄弟蛋白HE4具有抗炎抗菌效果，又因为在人附睾上皮细胞中发现，推测HE4可能是与生殖发育（精子生成）有关的一种蛋白抑制酶。随着后续研究的发现，HE4的真身开始显露。

研究拨开HE4的认知迷雾

基础研究

后续研究发现肿瘤细胞系中也有HE4表达，打开了临床认知的新窗口。HE4与卵巢癌的关系也逐渐被系列研究慢慢揭开：

1999年，Schummer和他的同事从21500份卵巢癌样本中探索异常表达的基因，首次发现HE4在卵巢癌患者中高表达。该研究结果在后续的几大基因表达谱研究中都得到了证实。

2002年Cancer杂志及2003年Cell杂志刊登的研究发现HE4的升高程度与卵巢癌类型有关，在浆液型和子宫内膜癌这两种亚型之中升高程度最大。

2005年Drapkin等人发现93%的浆液型卵巢癌和100%的子宫内膜癌中HE4高表达，但在透明细胞癌中仅为50%，而黏蛋白型卵巢癌中不表达HE4。

2006年研究发现HE4在有些肺癌，乳腺癌，转移型子宫内膜细胞和胰腺癌中会有所升高，但在卵巢癌中HE4的表达是最高的。

临床研究

随着基础研究的深入，人们推断HE4可能成为卵巢癌下一个良好的血清学指标。HE4的认知研究也开始向临床应用倾斜：

2003年，Hellstrom和他的同事开始探索HE4的临床应用，他发现HE4在良性疾病患者中阳性率更低，且HE4对卵巢癌晚期患者的检测灵敏度为80%，特异性高达95%。

2008年Havrilesky进一步研究发现HE4作为单一的肿瘤指标，对卵巢癌筛查，尤其是卵巢癌I期和盆腔肿块的检测灵敏度更高（83%）。

2009年Moore等人对比分析HE4与CA125这两个卵巢癌指标，发现HE4灵敏度更高（72.9% VS 43.3%），特异性两者相差不大（95%）。与CA125不同的是，HE4检测不受绝经状态影响，更适合区分绝经前患者肿瘤是良性还是恶性。Moor进一步研究发现与其他单一的肿瘤标志物（CA125、CA724、可溶性间皮素）相比，无论是对早期还是进展期子宫内膜癌，HE4的ROC曲线面积都是最好的。

同年Huhtinen等人研究发现HE4检测不仅能区分肿瘤的良恶性，还能区分卵巢癌与卵巢子宫内膜异位囊肿。研究发现HE4在卵巢癌和子宫内膜癌中都会上升，但在各种类型的子宫内膜异位中HE4浓度不会升高。

可以发现系列研究结果证实HE4这一新型的肿瘤标志物是卵巢癌早期诊断和监测的良好指标，可用于临床。目前HE4检测已经被FDA审核通过作为卵巢癌复发监测的指标。

临床应用之路还有坎坷

HE4作为近年来唯一证实的肿瘤标志物，对卵巢癌的诊疗过程意义重大，但它在临床应用之路还有坎坷不平之处：

1）任何临床检测指标都需要明确的Cut-off值，而这正是HE4临床应用中面临的最大问题。利用HE4评估恶性肿瘤患病风险、是否会复发、疾病进展情况，还需要更多、规模更大的的研究探索明确HE4的截断值（悄悄说一下，最近国内解放军总医院首次公布中国表观健康的女性HE4参考值为105.1pmol/L，该项研究涉及9家大型三甲医院，样本人群超过2300人）。

2）HE4也并非完美的指标，特异性同样无法达到100%。FDA明确指出HE4的检测需要和其他临床检测方法一起监测卵巢癌。

组合检测才是解决之道

HE4出现之前，CA125一度是临床卵巢癌诊断的“金标准”。这两个指标各有优劣之处，CA125对绝经前朋友帮助不大，而HE4刚好不受绝经状态影响，可很好的弥补CA125的不足。因此这两个指标的联合检测可能成为卵巢癌早期诊断的有效方法。

Moore的研究对9个生物标志物的组合效果进行评估，发现HE4和CA125 组合检测的灵敏度最高（0.91 CI：0.87-0.96），且比这两个指标单独检测时的灵敏度也高出很多。后续针对65个生物标志物的研究中发现，HE4与CA125组合检测非常适合卵巢癌诊断和筛查，检测的灵敏度与卵巢癌进展有关，早期灵敏度为74.2%，晚期为91.7%，检测的特异性为85%。

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