【Nature】第一次，精神分裂症不再是一个黑盒子； 第一个，精神分裂症关键基因被发现。

大脑发育和精神分裂的发生与人体6号染色体上的一种基因——C4基因密切相关。有更多C4活性的动物，在其大脑发展的关键时期，有更多的突触被淘汰。...



一个世纪前人们描述定义了精神分裂症，但对于它的潜在生物学机制，至今仍无定论。随着分子生物学和基因组学的进步，研究者发现精神分裂症的患病风险一定程度上取决于个体的基因。

该研究的人员来自于斯坦利Broad研究所精神病学研究中心、哈佛医学院和波士顿儿童医院，他们对超过65000人的研究发现，大脑发育和精神分裂的发生与人体6号染色体上的一种基因——C4基因密切相关。C4被称为补体成分4，与人体免疫相关，而这项研究发现它与大脑神经元“突触修剪”也相关，可消除神经元之间的连接。该基因的特定突变会增加精神分裂症的患病风险。

此前的研究已发现超过100种基因的单核苷酸突变（SNP）与精神分裂症有关，其中相关性最大的是位于6号染色体的MHC（组织相容性复合体）基因座，此区域的众多基因表达与人体的免疫系统相关。Broad研究所对超过65000人，100,000个DNA样本的研究确定了该区域的C4基因突变是与精神分裂症关系最为密切的一个基因。

该结果可以解释精神分裂症的一些未解现象。比如说，“突触修剪”在青春期尤其活跃，如果C4基因某种特定突变使其表达水平提高，C4活动过度，就会引起此时期过多的突触修剪，因而精神分裂症的症状通常也出现在青春期。它同样也解释了精神分裂症患者神经元的连接要少于正常人群，脑损伤患者的神经状态与健康受试者也有巨大的不同。

C4基因在青春期突触修剪中扮演着一个关键角色，它也是C3蛋白沉淀到突触过程中所必需的。有更多C4活性的动物，在其大脑发展的关键时期，有更多的突触被淘汰。这有助于解释为什么精神分裂症患者往往脑皮质较薄，并拥有更少的突触。

该研究的第一作者Steven McCarroll说到，精神分裂症生物学机制的一直未知，部分是因为不能完全构建其细胞或动物模型。人类基因组学为这种疾病提供了一种新的解决方式。了解这些基因对疾病的影响可以探索这些未知，探索其潜在的生物学机制。

国家精神卫生研究所的Bruce Cuthbert说，“本研究是对抗精神疾病的一个关键转折点。”该研究可以为精神分裂症的更好治疗铺平道路，研究人员表示，避免过度的“突触修剪”对精神分裂症的早期征兆可能是有益的。

“第一次，精神分裂症的潜在机制不再是一个黑盒子”Broad研究所的主任Eric Lander说，“尽管它刚刚开始，但我们已经看到了探明这些潜在机制的力量。早期发现癌症的生物机制，因而有了许多新的治疗方法和数以百计的候选药物的发展。了解精神分裂症，同样会加快对抗这种疾病的进程”。

该研究已发表在Nature上。

文献索引

A Sekar, et al.  Schizophrenia risk from complexvariation of complement component 4.  Nature 2016;530:177-193. DOI:10.1038/nature16549.

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