【述评】关注万古霉素相关肾毒性及其防范

本文来源：药物不良反应杂志, 2018,20(2) : 81-82.

万古霉素是1958年开发的首个糖肽类抗生素，已在临床使用近60年，目前是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA)感染的一线用药。万古霉素相关肾毒性(vancomycin-associated nephrotoxicity, VAN)是万古霉素最主要的不良反应，发生率为5%～35%，VAN会导致患者的住院时间、终末期肾病发生率、病死率、经济负担等增加。在万古霉素上市初期，由于生产工艺问题导致VAN发生率较高，之后随着生产工艺提高显著下降，但1980年后医院开始出现MRSA感染，2000年后出现社区获得性MRSA感染，致使全球在过去几十年中万古霉素的用量增加了100余倍。近年来，万古霉素治疗金黄色葡萄球菌感染的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)有升高趋势，这也导致VAN发生率增高。因此，目前在临床上VAN受到高度重视。

VAN的危险因素主要包括药物因素(剂量、血药谷浓度、疗程、联用药物等)和患者因素(基础肾功能、年龄、体重、疾病状态等)。不同研究均证实万古霉素剂量、血药谷浓度、疗程、联用肾毒性药物等是VAN发生的独立危险因素。万古霉素日剂量大于4 g时VAN的发生率是低于4 g时的3倍以上。但万古霉素剂量不足、血药谷浓度过低会导致治疗失败，并且万古霉素血药谷浓度小于10 mg/L容易诱导细菌耐药。为了确保疗效并避免耐药，美国感染病学会、美国卫生系统药师协会等推荐成人患者应用万古霉素后血药谷浓度应维持在10～15 mg/L，重症感染的情况下可提升至15～20 mg/L，但应注意血药谷浓度大于15～20 mg/L时VAN风险增大。万古霉素疗程超过1周时，VAN发生率从6%增加到21%；超过2周时，VAN发生率可达到30%，因此应尽可能缩短疗程以避免VAN。联用肾毒性药物可使VAN发生率增加到35%，主要包括两性霉素B、妥布霉素、他克莫司、哌拉西林钠他唑巴坦钠、头孢吡肟、氨基糖苷类和血管加压素等。此外，年龄小于1岁、用万古霉素前有基础肾损伤、严重疾病等也是VAN的独立危险因素，而肥胖是否为VAN的危险因素目前尚存争议。Hall等纳入337例患者的回顾性队列研究结果显示，体重100 kg是出现VAN风险的折点(OR＝2.74, 95%CI: 1.27～5.91)。Lodise等报道体重大于101.4 kg与VAN的发生相关。Horey等的回顾性分析结果显示体重与VAN的发生明显相关(OR＝1.02, 95%CI: 1.0～1.03)。基于上述资料，我们认为肥胖是VAN的危险因素，推荐万古霉素按实际体重计算给药剂量，肥胖患者应密切监测血药浓度。

VAN的防范措施包括制定个体化给药方案，进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring , TDM)，给予西司他丁钠或抗氧化剂治疗，以及改善万古霉素剂型等。根据患者的个体情况制定个体化给药方案是预防VAN的有效措施，应结合患者的体重、基础肾功能、致病菌耐药性及MIC、特殊人群药代动力学等综合考虑。虽然短期药物经济学研究结果显示TDM不能使患者获益，但仍推荐VAN高危患者，包括联用肾毒性药物(如氨基糖苷类)、慢性肾脏病或终末期肾病、大剂量使用万古霉素(日剂量大于4 g)、肥胖、重症等患者进行TDM。近年来一些研究提示西司他丁钠或抗氧化剂可预防VAN。Humanes等的研究结果显示西司他丁钠对VAN具有防护作用，而抗氧化剂如维生素E、维生素C、厄多司坦、乙酰半胱氨酸等在动物研究中均可预防VAN，但目前不清楚这些抗氧化剂是否会影响万古霉素的抗菌活性，因此需要更多的临床研究。此外，万古霉素脂质体、万古霉素缓释壳聚糖纳米粒等新剂型的问世可使万古霉素与VanA、VanB基因型耐万古霉素肠球菌结合力增强250倍以上，并减少万古霉素在肾组织的分布，有效减少VAN的发生。

总之，VAN是细菌耐药背景下，全球共同面对的重要公共卫生问题，VAN具有可控性、可防性、可治性和可逆性，临床医师和临床药师应通力合作，为临床安全、有效用药共同努力，减少VAN的发生。

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