免疫疗法在美国的生财之道：为啥老美也喜欢它

随着近几年免疫疗法主题在美国大热，癌症免疫疗法犹如给了华尔街投资者一剂强心针，吸引了大量金融家的持续注意，包括索罗斯和“垃圾债王”MichaelMilken在内的金融大佬就在这一板块投资中获利颇丰。...

随着近几年免疫疗法主题在美国大热，癌症免疫疗法犹如给了华尔街投资者一剂强心针，吸引了大量金融家的持续注意，包括索罗斯和“垃圾债王”Michael Milken在内的金融大佬就在这一板块投资中获利颇丰。



在过去的5年里，美国生物科技公司实现了跨越式发展。免疫疗法产业在风投、IPO、融资和并购活动非常活跃。从2013年到现在，纳斯达克生物技术指数已经上涨了500%左右（综合指数200%左右），其中癌症免疫疗法板块的表现尤为突出。

不仅如此，大量的美国制药公司也迫不及待地在单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、细胞因子等免疫药物候选方案上投入大量资金。
Cortellis 临床试验情报目前就收录了2500项正在进行中的商业相关的免疫疗法测试。



原因无他，这届病人值钱，这届病人都惜命，病了的人都舍得花钱，而且免疫疗法确实让他们看到了曙光。根据哈佛著名免疫疗法专家宣称，一些免疫疗法极有可能有20%几率让一些晚期癌症患者多活5年，在医学界眼里，多活五年基本等于治愈！

根据Kelly Scientific在2015年中发布的预测，到2020年，免疫疗法所产生的年均收入将达800亿美元。相应每位患者要为此付出约15万美元，而个性化的治疗方式将意味着更昂贵的费用。这将是普通疗法的几乎两倍。

瑞信银行宣称，2010到2014年间，美国、德国和加拿大癌症患者的人均支出增加了60%。

这也可以解释为什么早在3年前，华尔街就已经瞄准到了这里。2013年高盛开始提醒投资者关注癌症免疫疗法这一领域。2016年初，标准普尔发布了一篇报告，将5种癌症免疫疗法药剂列入2015年最具前景的药物中，并表示会不断增加在这方面的投资。

免疫疗法产业自身存在分支，其大体包抗肿瘤单克隆抗体、肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂这三种。其中，后两种疗法合在一起占现在所有免疫疗法临床试验案例的1/3。相比于2010年，关于肿瘤疫苗的测试数目逐年下降，然而关于免疫检查点抑制剂测试正在逐年增加。我们今天在这里主要讲讲肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂。

肿瘤疫苗

虽然关于肿瘤疫苗的临床试验已经开展十几年了，但这项研究却因为受益不稳定而不被看好。

研发肿瘤疫苗的目的是为了让疫苗激活人体的免疫系统去捕杀肿瘤细胞，但因为免疫系统的复杂性，免疫系统有时会偏偏不听话反其道而行。不仅如此，肿瘤细胞本身也能找到方法躲避免疫T细胞的攻击，进一步增加了肿瘤疫苗研发难度。

虽然已经有3种肿瘤疫苗被美国食品药品管理局（FDA）批准用于临床，其中曾经最活跃于市场上的Provenge(用于治疗前列腺癌)，作为一个肿瘤疫苗的先行者，其疗效并不显著，被认为是一个不太成功的药。Provenge的制造商Dendreon公司也已于2014年在Provenge的销售大大低于预期的情况下破产。

目前已经有347项关于肿瘤疫苗的临床试验在进行中，大部分肿瘤疫苗的试验尚处于早期阶段，大约有 10%已经成功进行到了后期。虽然这些试验的成本非常昂贵，不过还是有不少中小型的生物技术公司原意承担风险，进行尝试。

十大肿瘤疫苗临床试验赞助商或机构

免疫检查点抑制剂

相比而言，免疫检查点抑制剂就是肿瘤免疫治疗界的新宠了。早期， CTLA-4曾被看好用于肿瘤免疫治疗，但随后因为副作用方面的劣势，被PD-1和PD-L1这两个后起之秀取代了。和CTLA-4类似，PD-1也是一种T细胞的受体，其被相应的配体PD-L1和PD-L2结合后，能够抑制T细胞被激活从而抑制免疫系统。目前有一些疗法是将CTLA-4与PD-1相结合，效果会比各自单独治疗要好。

在一些肿瘤中，这些蛋白被过度表达，从而抑制了免疫系统导致T细胞不能攻击肿瘤细胞。免疫检查点抑制剂就能阻断这种抑制，唤醒免疫系统，攻击肿瘤细胞。



目前，几家大的制药公司在这个领域非常活跃，起带头作用的就是百时美施贵宝（BMS）公司。他们已经成功研发了Yervoy (CTLA-4)和 Opdivo(PD-1)。

随着Opdivo和默克公司的Keytruda在一部分癌症类型测试成功，PD-1单抗的临床试验数量有上升趋势，占据了免疫检查点抑制剂临床测试总数的52%。

数据表明，相比于接受标准治疗的患者，接受Yervoy ，Opdivo和Keytruda治疗的患者生存率明显上升。其中Keytruda结果非常理想，根据一期临床试验针对转移性黑色素瘤的治疗的数据，它被直接批准上市了。预计在2017年Keytruda的销售额将达到15亿美元。

未来的两年里还会有这类新药陆续上市，其销售潜力也价值高达数十亿美元。

而且各大公司正在继续在更多类型的肿瘤的治疗上进行探索。百时美施贵宝就在研究KIR和LAG3这两个靶点的抑制剂，作为肿瘤免疫免疫检查点抑制剂的备选药物，lirilumab (抗KIR) 和BMS-986016 (抗LAG3)这两款药物在2013年就已经进入一期临床试验了。

据路透社报道，罗氏公司正在研发PD-L1 and IDO抑制剂（分别是RG-7446 and RG-6078），而阿斯利康制药公司也把目光放在了CTLA-4 and PD-1/PD-L1上，开始瓜分这块诱人的蛋糕。

从目前开展的482项免疫检查点抑制剂的临床测试上来看，免疫检查点抑制剂的研发比肿瘤疫苗的研发要更加倍受生物技术公司的欢迎。



目前，免疫检查点抑制剂的临床试验进展比较顺利，有52%的药物处于前期临床试验，有48%的药物已经进展到二期和三期临床试验了，在部分癌症类型的治疗中，免疫检查点抑制剂疗法已经获得成功，剩下的问题只在于能否将该类型疗法扩大到各种癌症类型的治疗中去。

肺癌已经超过了黑色素瘤，成为研究免疫检查点抑制剂的主要对象。显然，制药公司已经看到了治疗晚期恶性肿瘤的市场价值，晚期肿瘤是其他普通药物一直难以攻克的巨山。



但我们也必须看到使用免疫检查点抑制剂治疗所带来的问题，一个主要的担忧就是现在缺乏能够有效评价免疫检查点抑制剂治疗效果的标记物。

PD-L1是最热门的标记物，目前有39%的临床试验使用PD-L1作为标记物。虽然高水平的PD-L1意味着药物有更大的可能有疗效，但检测不到PD-L1并不意味着药物就没作用。

肿瘤免疫学为肿瘤治疗打开了新的篇章，不过我们当下最重要的不是庆祝，而是继续探索这条未知路。

眼下，中小型生物科技公司纷纷把注意力放在肿瘤疫苗的研发上，而制药巨头纷纷投巨资于免疫检查点抑制剂的研发。



当然华尔街的资金永远不是免费的午餐，2015年因多家机构抨击免疫疗法对于患者治愈的成功率，以Juno和Bluebird为首的免疫疗法概念股出现大幅下跌，而Bluebird的股价更是跌去75%，就连蓝筹股诺华的股价也从106美元高位跌至70美元。当然，我们也不能排除这些生物制药公司股价下跌与2015年希拉里发动的对制药业定价权的政府审查程序导致的整个制药业股价的普遍下跌有关。

在此我们特别鸣谢免疫疗法专家 Dreamsun 先森为我们审核本期文章内容。来源授权：DECODE解码授权发布

作者：纬先森  磬先森

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