实验设计之对照——我到底要怎么选择？

科研需要对照，人生也需要对照。生活态度正如古诗所言：他人骑大马，我独跨驴子。回顾担柴汉，心下较些子。...



俗话说，没有对比就没有发言权，没有对比也没有说大小好坏的权利。古人亦早有这种思想，所谓尺有所短，寸有所长，就是这个意思。相对“丈”，尺就是短的，相对“寸‘，尺就是长的。有首诗说的就是这回事：“他人骑大马，我独跨驴子。 回顾担柴汉，心下较些子”。

不过我们今天主要说一下实验设计中的对照，在可研设计中，除非你只满足于简单的统计描述，否则一定要考虑如何选择对照的问题。对照在不同的研究中有不同的含义，在病例对照研究和队列研究中，“对照”指的是人，是我们的研究对象。而在随机对照试验中，“对照”通常指的是一种干预措施，一种行为。所以在不同研究中，如何选择对照的考虑点也不相同。下面就逐一说一下。

首先说病例对照研究，病例对照研究中，如何选择合适的对照，这大概是最重要的一步了，直接关系到你结果的可靠性。对照选择的原则在很多流行病学教材中都有介绍，不过大都是语焉不详，含糊其辞，导致你读书千遍，意仍不见。当然对照的选择需要考虑很多，我这里只说几种比较典型的、大家容易犯的错误。

例1：某研究采用病例对照研究分析塞来昔布是否容易导致心血管事件，病例选择具有医院中心血管事件的患者，对照选择同一医院中关节炎患者。

这一研究的最大问题在于：对照组关节炎患者会经常服用塞来昔布，因为塞来昔布本来就可以用于关节炎治疗。这时候可想而知，如果塞来昔布真的能导致心血管事件的话，那么病例组中服用塞来昔布的例数应较多，而对照组中服用塞来昔布的例数也很多，甚至超过病例组。这种情况下，即使塞来昔布真的与心血管事件有关，也会被低估，甚至会认为反而服用塞来昔布有保护作用了。

所以选择对照的一个原则：一定不能选择与病例具有同样暴露因素的人作为对照，否则会低估暴露与病例的关联。

例2：某研究采用调查问卷调查某病的危险因素，病例选自住院患者，对照选自门诊病人。

这一研究的问题在于：对照与病例的环境差别太大，不难想象，住院患者可以有大量的时间来填写问卷，而门诊病人大都是行色匆匆，能给你填就不错了，别指望有多认真。所以，他们填写质量肯定差别很大，这种情况下，你进行最终分析，结果肯定会存在偏倚。

所以，选择对照尽量选择同一条件下的，如果用住院患者，那就都用住院患者。

再说一下随机对照试验。随机对照试验有很多种对照方式，常见的如安慰剂对照、空白对照、阳性对照等。

这些不同的对照什么时候用呢？还是有很多讲究的。

比如说安慰剂对照，这种方式一直被很多人诟病，现在仍然如此。但有时确实不得不用，毕竟安慰剂效应是真的存在的。但有些情况下确实用安慰剂不大方便。例如：

例3：某疫苗试验中，要比较3针与4针的预防效果是否有差异，以4针作为试验组，3针作为对照组。

这一研究中，如果做安慰剂，也就是给3针组的人补打一针生理盐水。就会有一个问题，3针组凭什么白挨了一针？万一被发现，3针组的人就得骂娘：我好不容易鼓足勇气打了这一针，结果你跟我说这是生理盐水，你这是玩我吗？所以这种情况下，采用安慰剂对照肯定是不合适的。

但是直接分组也有一定风险，可能有的人会觉得：我为什么只有3针，你为什么有4针？所以这种情况下，需要研究者在知情同意时做好工作。而且也可以采用群随机对照，以村或社区为单位作为试验组和对照组等。当然这些需要看实际情况。

阳性对照一般用在那种必须治疗，如果不治疗就违背伦理的那些情形。有些疾病如果给空白对照和安慰剂对照都违背伦理，可能会延误病情，这种情况下，必须给对照也治疗。阳性对照其实设计并不是什么太大问题，关键是分析部分。如果采用阳性对照，一般后续分析不是采用我们通常所说的差异性分析，而是等效性或非劣效性检验。因为阳性对照一般都是国际公认的疗效较高的治疗方式，而试验组一般是较新的一些方法，想超越阳性药是很难的。

以前曾见过一个文章，采用阳性对照，而且采用优效性检验，结果发现新药优于阳性药。我当时看到这个的第一感觉就是，怀疑这个文章是不是造假。当然只是怀疑，因为这种情况太少见了。你新发现的一个疗法竟然远远优于大家用了多少年的标准疗法，这让医学界情何以堪？

还有一种很少见的对照是历史性对照。这种研究其实不是万不得已最好不用，因为可比性太差。

例4：某医院ICU建立后，有人统计了建立前和建立后的心梗病死率，欲说明ICU的建立有助于降低心梗病死率。数据显示，建立后和建立前的心梗病死率分别为15%和25%。因此认为ICU能降低心梗病死率。

该研究就是用了历史对照，在他的研究中，所面临的的环境和条件已经变化。由于当前的医疗条件和以往有所不同，可能会影响到结果。例如，当前的诊断条件提高了，可能更敏感地发现轻型病人。

后来有人将264例心梗病人分为在家治疗和ICU治疗两组，结果两组的病死率分别为13%和11%，无统计学差异。结论认为ICU对急性心梗病人的病死率提高不大。

所以，从这里可以看出，历史对照是很不靠谱的。除非你能保证前后条件都差不多。

无独有偶，前一段时间在审一份标书时，也看到作者用历史性对照，比较与前几年的某一指标，我当时给作者提了几个问题，让作者考虑，最主要的一个问题就是说，如果现在这个指标值更优，如何证明是你采取的措施有效，还是因为整个医院环境变得更好了？我的意思其实是想让作者尽量收集一些前几年和现在的与疗效指标有关的一些情况，控制这些因素。可惜作者似乎没有明白我的意图，只是回答说：历史性对照就是有这个缺陷，这是无法克服的，没有什么办法！呜呼，听到这个回答，我真的有种想吐血的感觉。

总之，任何科研设计，困难总是有的，偏倚也不可能完全控制的，但是我们一定要尽量想办法去减少偏倚，让结果更可靠，而不是说，我也没有办法，这是现实情况。否则，那我是不是也可以说：既然你没有办法，那我也没有办法，你申请的项目我觉得不合格！

    关注 实用循证医学