专家论坛∣病毒性肝炎防治新形势下对中医药防治肝纤维化的思考

中医药防治肝纤维化的中医特色慢病管理指南是未来中医药防治肝纤维化研究的重要内容...

池晓玲， 萧焕明

广东省中医院

据统计，肝炎病毒急性感染以及与肝炎相关的肝癌和肝硬化每年造成约140万人死亡，其中有47%由HBV导致。我国目前有慢性HBV感染者9300万人，慢性肝炎患者约2000万，其中30%将发展至肝硬化甚至肝细胞癌（HCC），严重危害人民的健康。肝纤维化是慢性肝炎患者进展至肝硬化、HCC的必经阶段。现代医学已经证实肝纤维化是可逆转的，中医药治疗肝纤维化的优势及疗效已得到中西医学界的证实与认可，在未来病毒性肝炎的治疗中将面临前所未有的机遇与挑战。《2016-2021年全球卫生部门病毒性肝炎战略》提出愿景：到2030年，病毒性肝炎感染患者从600万~1000万例减少到100万例以下；到2030年，死亡人数从140万例减少到50万例以下，以期达到消除病毒性肝炎的目的。要实现这一伟大愿景，除降低新发感染病例外，治疗现症感染的病毒性肝炎患者尤为关键。在慢性乙型肝炎方面，疫苗接种及母婴传播阻断已显著降低了乙型肝炎的发病率，抗HBV药物的应用使慢性乙型肝炎的治疗获得巨大进步。但有研究证实，长期单一抗病毒治疗不能阻止HCC的发生，抗纤维化治疗是阻断慢性乙型肝炎进展至肝硬化、肝癌的重要手段。这一命题的提出，使抗纤维化治疗受到前所未有的重视与肯定，也使中医药防治肝纤维化的临床与基础研究在病毒性肝炎防治新形势下获得良好机遇。

抗肝纤维化治疗是慢性病毒性肝炎临床治疗方案中不可或缺的重要组成部分，也是突显中医特色优势、提高中医药防治病毒性肝炎成效的重要内容。《中国病毒性肝炎防治规划（2017-2020）》肯定了中医药在病毒性肝炎防治中的重要作用与地位。提出“要充分发挥中医药优势，进一步完善中医临床诊疗方案，加强中西医结合诊疗工作，提高病毒性肝炎的治疗效果。结合中医药优势和健康管理，以慢性病毒性肝炎管理为重点，探索开展中医特色健康管理，提升患者治疗效果和生活质量。”在这一方针的指导下，充分发挥中医防治肝纤维化的特色优势，提高肝纤维化的疗效，是实现“控制病毒性肝炎及其相关肝癌、肝硬化死亡上升趋势，逐步提升患者生存质量，减少社会歧视，减轻因病毒性肝炎导致的疾病负担”这一中国病毒性肝炎防治工作目标的重要手段。如何提高中医药防治肝纤维化的疗效、研发更多抗肝纤维化中药新药，阻断慢性乙型肝炎进展至肝硬化、肝癌，则是中医药防治肝纤维化研究的挑战。

近年来诸多研究已经证实，肝纤维化是可逆转的。“十二五”期间，肝纤维化研究取得飞跃式进展，尤红教授团队针对肝纤维化的定量病理分析为肝纤维化诊断提供了更精准的方法。基础研究方面，近年来主要围绕中药复方，尤其是临床有效经验方、经典方治疗肝纤维化的作用机制开展研究，例如从细胞自噬、分子通路等阐释与证实中医药防治肝纤维化的作用机制，为肝纤维化的精准治疗与中药新药研发提供基础。临床研究方面，经过多个团队在全国范围内开展的多中心、大样本、随机、双盲、对照研究证实中医药在防治轻症肝纤维化、显著肝纤维化、肝硬化等均具有良好疗效。例如，广东省中医院中医药防治病毒性肝炎研究团队运用中医治未病理念，将治疗端口前移，应用安络化纤丸治疗肝郁脾虚瘀血阻络型轻症肝纤维化患者（S≤2），疗程为48周，显示安络化纤丸治疗组肝纤维化病理分期逆转率37.7%，较对照组提高18.2%（P=0.037）；治疗组肝纤维化病理分期进展率17.0%，较对照组降低17.1%（P=0.024）；治疗组FibroScan值较对照组明显降低（5.63±2.33 vs 6.54±3.80，P=0.036）。复方鳖甲软肝片治疗组肝纤维化病理分期逆转率及进展率分别为37.0%及14.8%，明显优于对照组（P值分别为0.041、0.035），治疗组FibroScan值较对照组明显降低（5.80±2.17 vs  6.26±3.53,P=0.048)。这一研究不仅显示出中医药防治轻症肝纤维化（S≤2）的疗效，更体现了中医药防治肝纤维化未病先防、早期干预的疗效优势，早期截断肝纤维化进展，以期达到阻断肝纤维化、降低肝硬化甚至肝癌发病率的目的。

此外，“十二五”期间临床研究的另一大进展是中医特色慢病管理。将中医防病治病理念与中医人文思想融入慢性乙型肝炎慢病管理，在临床治疗上能促进病情恢复，减少并发症，改善患者的生活质量；在科研上不但有助于建立慢性乙型肝炎长期随访队列，而且能够增加医患信任度，提高患者的依从性，降低慢性乙型肝炎临床研究的患者失访率。广东省中医院中医药防治病毒性肝炎研究团队努力将慢性肝病从单一的救治模式转向“预测——预防——治疗——康复——保健”一体化防治模式，实现“全方位全生命周期”的慢性肝病诊疗服务。2007年即开始探索、完善慢性肝病中医特色慢病管理，将中医特色优势与现代慢病管理理念相融合，建立慢性肝病中医特色慢病管理方案，优化慢性肝病防治结合、管治结合、治养结合的全生命周期诊疗方案，提高临床疗效。2012年成立全国首个中医特色肝病慢病管理门诊，将慢病管理进一步融入到临床治疗与科研中，提高临床疗效与科研管理成效。“十二五”期间，应用中医特色慢病管理，通过中医特色“话疗”消除患者的负面心理因素，为超过15 000人次患者建立个性化慢病管理方案，使90%以上患者学会系统化自我管理，患者规范用药率达100%；建立6000余例的长期随访队列，应用纯中医方案阻断、逆转慢性乙型肝炎轻症肝纤维化患者48周脱落率仅7.8%，最大程度提高中医临床科研的质量。目前中医防治肝纤维化研究已得到重视与肯定，但是抗肝纤维化治疗依然存在很多问题，例如如何控制轻症肝纤维化进展，如何把握中医药治疗的切入点及应用时机，形成规范的中医特色慢病管理方案等问题尚待解决。中医是中华文化的瑰宝，中华文化特有的思维方式决定了中医的本质与面貌。在中国传统哲学思想的深刻影响下，在长期的医疗实践中，中医学形成了不同于西医学的思维方式。应用中医思维理念指导中医药防治肝纤维化的临床与基础研究，是提高中医药防治肝纤维化疗效及临床水平，实现成果转化的发展之路。

中医思维指导下的中医药防治肝纤维化科学研究

慢性乙型肝炎肝纤维化的发生与发展经历了一个漫长而复杂的过程。抗肝纤维化治疗是中医治疗慢性肝病最突出的优势之一。根据肝纤维化的疾病特点与病程特点，在临床上强调将辨证与辨病、微观与宏观、局部与整体、治标与治本、扶正与祛邪相结合，制订个体化的治疗方案和评价标准，根据肝纤维化的不同阶段、不同层次，如轻症纤维化、显著纤维化、肝硬化代偿期、肝硬化失代偿期等，有的放矢地进行治疗。充分发挥中医“未病先防、已病防病、病后防复”的治未病理念优势，以肝纤维化的不同疾病阶段、不同层次的临床关键问题为切入点，提出解决问题的办法，提高临床疗效，是开展肝纤维化临床研究的立足点。

对于轻症肝纤维化，应用中医药辨证论治、天人合一的优势，以中医未病先防和已病防变的治未病核心理念为指导思想，将治疗端口前移，可以运用纯中医治疗轻症肝纤维化，达到阻断、逆转轻症肝纤维化的目的。“十二五”期间的研究不但证实安络化纤丸、复方鳖甲软肝片治疗轻症肝纤维化（S≤2）的疗效明显；而且在全国大型流行病学调查的基础上，针对轻症肝纤维化的病机特点，运用疏肝健脾和血通络法治疗的前期临床研究表明，本法能够实现53.3%的轻症肝纤维化逆转，显示中医干预肝纤维化治疗端口前移的突出优势。对于显著肝纤维化，将中医辨证论治的优势与现代医学的优秀成果相结合，扬长避短，开展中西医结合治疗与研究，提高了逆转肝纤维化进展的疗效。笔者所在团队运用疏肝健脾法基础上联合恩替卡韦治疗，2次肝穿刺显示48周显著肝纤维化逆转率达到87.5%。对于严重肝纤维化即肝硬化，运用中医已病防变的思想，在抗病毒治疗的基础上，联合应用中医辨证治疗，能够较好地逆转肝硬化、预防肝硬化失代偿期、肝癌癌前病变的发生。前期临床观察发现采用疏肝健脾化瘀软坚散结法，运用肝积散联合抗病毒治疗，对16例肝硬化不典型增生结节［和(或)伴有AFP升高］长达5年的随访未发生原发性肝癌，是有效阻断肝癌癌前病变的尝试，还需大样本、随机对照临床研究。

中医思维指导下的中医药防治肝纤维化精准医学研究

立足国际医学前沿，追踪、汲取生命科学和现代医学中的新观点、新学说、新手段与新方法，从学科交叉中寻找良好的切入点和创新点，针对肝纤维化临床面临的热点、疑难、重大问题，充分发挥中西医学各自优势，从精准医学的角度进行肝纤维化的病因、病机探索，寻求相应治则、治法及其经典方药防治策略，是新形势下开展肝纤维化中医研究的新方向。

随着精准医学研究的发展，现代医学研究逐渐从结构研究向功能研究方式转变，重视基因之间的相互联系，与中医学对疾病的认识日趋接近。慢性乙型肝炎肝纤维化的研究热点也逐渐向精准医学发展。根据慢性乙型肝炎肝纤维化的疾病特点，依据多基因致病的关联特征，从基因表达谱或表达产物的差异性分析研究肝纤维化不同证候的基因表达调控规律、不同证候表现的基因特征，即证候——基因表达谱，最终创新肝纤维化的中医证候学理论，更有利于中西医交融指导肝纤维化的临床实践，提高临床疗效。研究发现肝郁脾虚瘀血阻络证、气血亏虚瘀血阻络证轻症肝纤维化患者的基因表达谱存在差异，并进一步探索肝纤维化证候——基因的差异规律。

从治疗学的角度来讲，精准治疗日益受到重视，而中医药通过多环节、多靶点的机制实现阻断、逆转肝纤维化已为中西医所公认，中西医交融的精准医学研究更有利于提高慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效。近年来，促进肝纤维化发生发展的基因相继被发现，影响肝纤维化发生发展的信号转导通路的研究越来越深入，在此基础上，充分利用中医药抗肝纤维化的有效优势，开展中西医交融精准医学研究，将会进一步推动抗肝纤维化治疗的进展。例如从细胞、分子、基因机制阐明中医、中药治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效机制，能够丰富和拓展中医传统、经典的治疗理论。运用蛋白组学、基因组学技术，能够应用高信息通量筛选抗肝纤维化中药，加速抗肝纤维化中药新药的开发。

中医思维指导下的肝纤维化中医特色慢病管理研究

慢性疾病发病率、病死率的逐年增高，给社会造成巨大经济负担，慢病管理已成为全球关注的焦点。《中国病毒性肝炎防治规划（2017-2020）》明确提出“结合中医药优势和健康管理，以慢性病毒性肝炎管理为重点，探索开展中医特色健康管理，提升患者治疗效果和生活质量”。开展中医思维指导下慢性乙型肝炎相关肝纤维化的中医特色慢病管理研究将成为新的热点问题。

慢性乙型肝炎肝纤维化病程长，如何建立长期随访队列、提高患者依从性是国际关注的焦点与难点问题。中医特色慢病管理包含丰富的中医健康理念疏导、养生保健、心理疏导、中医“话疗”等内容，正是解决建立慢性乙型肝炎肝纤维化长期随访队列与提高患者依从性的有效办法，也是临床实施“预测——预防——治疗——康复——保健”一体化防治模式重要手段。通过成立慢性肝病中医特色慢病管理门诊，将治疗方案与慢病管理相结合，提高患者配合度，提高临床疗效。在科研中，还能够有效管理和规范患者的随访与治疗，提高患者依从性，降低失访率。此外，还可开展中医慢病管理的队列研究，评价其对于提高慢性乙型肝炎肝纤维化临床疗效的作用与意义，更有助于推动与完善中医特色慢病管理在肝病中的应用。引证本文：池晓玲, 萧焕明. 病毒性肝炎防治新形势下对中医药防治肝纤维化的思考[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(4): 694-697.

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