新一代抗体偶联药物（ADC）DS-8201将为乳腺癌抗HER2治疗带来全新变革

2021年欧洲肿瘤内科学会年会（2021 ESMO）于9月16~21日在线上隆重召开DESTINY-Breast03研究中期分析数据在9月18日的全体大会（Presidential Symposium）中以LBA1口头报告形式重磅面世Trastuzumab deruxtecan（T-DXd，又称DS-8201）较恩美曲妥珠单抗（T-DM1）以高度显著的统计学差异和临床生存获益刷新了人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌无进展生存期（PFS）历史纪录，有望建立二线治疗国际新标准同时，随着DS-8201一系列研究的布局和开展，这一新一代抗体偶联药物（ADC）将为乳腺癌抗HER2治疗带来全新变革

为此，本报特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授张剑教授和王碧芸教授共同围绕DS-8201研究数据探索布局及结构特点，结合乳腺癌抗HER2治疗现状，畅谈观点，指导方向

抗HER2治疗药物的出现改变了HER2阳性乳腺癌患者的疾病进程，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗一线标准治疗的中位PFS约为18.7个月，T-DM1二线标准治疗中位PFS仅为9.6个月无论从疗效水平还是方案选择上，HER2阳性晚期乳腺癌都存在巨大的未被满足的治疗需求，临床亟需探索疗效更优耐受性良好的方案，进一步延长二线治疗PFS以实现更长期的疾病控制，尽可能延迟疾病进展，延长总生存期（OS）自2012年ELIMIA研究发布数据以来，一直没有药物敢于挑战T-DM1的二线标准地位

因此，从临床探索的视角，DESTINY-Breast03研究是乳腺癌领域ADC药物之间首次头对头的比较，也是全球首个在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中挑战T-DM1的期临床试验，具有开拓性意义从研究数据层面，DS-8201创造了HER2阳性晚期乳腺癌PFS新的历史纪录，将奠定DS-8201作为二线标准治疗的国际地位DESTINY-Breast03研究此次以最新突破摘要（LBA，Late-breaking Abstract）榜首首次公布研究数据，足见其卓越的突破性临床价值和研究价值

DESTINY-Breast03研究共纳入了524例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者，本次中期分析数据显示，DS-8201组（261例）中位PFS尚未达到，T-DM1组（263例）中位PFS为6.8个月，DS-8201显著降低疾病进展或死亡风险高达72%（HR 0.2840，P=7.8×10-22），统计学差异和临床意义都相当显著研究者评估的DS-8201和T-DM1组PFS分别为25.1和7.2个月（HR 0.27，P=6.5×10-24），作为验证性次要终点，进一步支持了主要终点结果的稳健性



关键次要终点OS数据虽尚未成熟，但DS-8201组已显示出明显的改善趋势（预估12个月OS率：94.1%对85.9%，HR 0.5546，P=0.007172），1年生存率预估可提高将近10%，显著降低死亡风险约45%DS-8201组和T-DM1组中位治疗持续时间分别为14.3个月和6.9个月，反映出DS-8201良好的耐受性和更长时间的持续缓解安全性方面，DS-8201的表现与前期临床试验一致，未观察到新的不良事件，也未发生4~5级间质性肺疾病（ILD），且ILD特征较DS-8201既往在多线经治患者中开展的研究具有显著改善，不良反应总体可管理可控制，为临床推广应用奠定了良好基础我们充分相信，DESTINY-Breast03研究结果将改变HER2阳性晚期乳腺癌治疗模式



DESTINY-Breast03研究的结果着实惊艳，虽是意料之外，却也是情理之中，这得益于DS-8201作为新一代ADC药物在结构设计和药学机制方面的多重独特优势不同于传统的抗HER2单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），DS-8201杀伤肿瘤的机制不仅仅依赖于HER2信号通路的阻断，且抗肿瘤作用明显更强更持久，同时对异质性肿瘤也更为有效

DS-8201由曲妥珠单抗可裂解四肽连接子和拓扑异构酶抑制剂（DXd）组成，其独特性主要体现在以下几方面其一，由于采用了DXd这一高活性载药，DS-8201具有更强效的抗肿瘤作用，可避免微管蛋白抑制剂继发性耐药其二，DS-8201使用的高度稳定的肿瘤特异酶切四肽连接子，化学性质经过优化，突破了传统ADC药物仅能携带2~4个载药的局限性，实现了高达8:1的药物抗体比，即单个抗体可携带8个载药DXd，大幅增强了DS-8201对肿瘤的杀伤作用



其三，可裂解的四肽连接子在血液循环中结构稳定，避免了提前释放载药，药物脱落率低从而降低毒副反应，被肿瘤细胞高表达的溶酶体蛋白酶特异性识别和切割后方可迅速释放载药其四，DS-8201具有高效的旁观者效应DS-8201在肿瘤细胞中释放出的DXd，具有很好的细胞膜穿透性，不仅能精准杀伤内吞DS-8201的肿瘤细胞，还可穿过细胞膜对旁邻肿瘤细胞产生杀伤作用，从而进一步增加DS-8201的疗效，并且使DS-8201的抗肿瘤作用不局限于HER2高表达的肿瘤，对HER2低表达及HER2异质性肿瘤依旧有效

临床中约有一半的乳腺癌患者为HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）多项研究表明，HER2低表达提示预后不良受限于传统的HER2状态判读标准，既往相当比例的HER2低表达患者被按照HER2阴性的激素受体（HR）阳性或三阴性乳腺癌进行标准治疗，但疗效往往有限

传统抗HER2治疗药物也在HER2低表达人群中进行了探索，但均未能看到明显获益NSABP B47研究中，在化疗基础上增加曲妥珠单抗辅助治疗未能显著改善无侵袭性疾病生存期（iDFS）和OS等预后指标T-DM1的两项期研究TDM4258g和TDM4374g研究中，HER2低表达患者中位PFS仅分别为2.6个月和2.8个月，客观缓解率（ORR）分别为4.8%和20.0%，疗效与HER2阳性患者相差甚远目前尚无针对HER2低表达乳腺癌的抗HER2标准治疗方案，临床需求亟待满足

DS-8201独特的结构和机制特点赋予了其对于HER2低表达乳腺癌同样能发挥强效抗肿瘤作用的独特优势高达8:1的药物抗体比使DS-8201能够在更广泛的HER2水平上起效独特的旁观者效应使DS-8201释放的细胞毒药物具有高细胞膜通透性，将细胞毒性作用扩展至邻近肿瘤细胞，可杀伤HER2低表达肿瘤

T-DXd-A-J101这项期研究里，在中位经治线数多达7.5线的HER2低表达晚期乳腺癌后线治疗中，DS-8201显示了非常可观的有效性研究者和独立评审委员会评估的ORR分别为44.4%和37%，疾病控制率（DCR）分别为83.3%和87%，且疗效持久，中位PFS分别为8.0个月和11.1个月，中位缓解持续时间（DoR）分别为11.0个月和10.4个月在HER2 IHC 1+和HER2 IHC 2+亚组均观察到显著的治疗获益，总体安全性良好研究结果已于2020年发表于Journal of Clinical Oncology

此外，DESTINY-Breast01研究也纳入了部分HER2低表达患者，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中公布的亚组分析数据中，HER2 IHC3+患者ORR为63%，非IHC3+的HER2低表达患者ORR也高达46.4%，且二者并未显示出统计学差异

鉴于DS-8201巨大的潜力，DESTINY-Breast04研究和DESTINY-Breast06研究这两项针对HER2低表达晚期乳腺癌患者的国际多中心期临床研究均正在积极开展中DESTINY-Breast04研究将比较DS-8201与医生选择的化疗方案（卡培他滨/艾立布林/吉西他滨/紫杉醇/白蛋白紫杉醇）在一线或二线治疗失败的HER2低表达（IHC1+和IHC 2+/ISH-）不可切除/转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性，中国研究者也参与其中DESTINY-Breast06研究将比较DS-8201与研究者选择的化疗方案（紫杉醇/白蛋白紫杉醇/卡培他滨）用于内分泌治疗进展的HR+/HER2低表达转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，有望为HR+乳腺癌中的HER2低表达患者群体探索出有效的内分泌耐药逆转策略期待这两项研究结果早日出炉，早日为HER2低表达标准治疗的建立提供高级别循证依据





因此，基于DS-8201独特的结构和机制优势，结合DESTINY-Breast03研究DESTINY-Breast01研究T-DXd-A-J101研究等的惊艳数据，加之正在如火如荼开展的DESTINY-Breast系列研究，我们相信，DS-8201正在且定将全面重塑乳腺癌抗HER2治疗格局，建立新的治疗标准，丰富医患治疗选择，为广大的HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者带来更多长生存希望！

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