仿制药的制剂处方前研究

处方前研究的目的是提供处方工艺设计的依据，并对处方工艺研究中出现的问题提供机理明确的针对性的解决方案。...





处方前研究的目的和重要性

处方前研究的目的是提供处方工艺设计的依据，并对处方工艺研究中出现的问题提供机理明确的针对性的解决方案。

• 制剂终产品的质量特性在很大程度上是由原料药的性质决定的：尽管也有很多手段来改善制剂的质量特性和工艺可靠性, 但这些手段的有效性往往不如对原料药的特性进行控制；

• 现代产品开发的趋势是把控制点前移；

• 在QbD研发要求里，处方前研究的另一重要目的是为制剂研究提供初步风险评估的依据，确定制剂研究的方向和范围；

处方前研究的主要内容处方前研究的主要内容是搞清楚原料药和辅料的理化，生物学，和机械性质。

• 原料药的物理性质：溶解度，晶型，粒径，晶癖等

• 原料药的化学性质：稳定性，辅料相容性等

• 原料药的生物学性质：渗透性，BCS分类，酶代谢稳定性

• 原料药的机械性质：流动性，可压性（塑性和弹性），密度等

处方前研究还需要与制剂研究相结合，由此确定原料药的关键属性CQA：原料药性质对制剂的影响既是制剂研究的工作，也是处方前研究的工作 。

一般NDA申报的原料药理化性质 

• SOLID‑STATE PROPERTIES

    m.p., pKa , logD

• POLYMORPHS

• SOLUBILITY AND PERMEABILITY

• WATER CONTENT (hygroscopicity)

• CHEMICAL AND PHYSICAL STABILITY
• PARTICLE SIZE, SURFACE AREA, AND  DENSITY
• MECHANICAL PROPERTIES:

       PLASTICITY, ELASTICITY,

COMPRESSIBILITY,  FLOWABILITY

考察的项目需要考虑一般性质和与该原料和制剂相关的性质。

仿制药的晶型选择：理解原研药的晶型（物理状态）的选择原则

• 一般情况下原研药品已经做了晶型的筛选。

• 原研药的多晶型筛选的基本目的是确定并选择最稳态晶型，以降低晶型突变的风险，而不是改善原料药性质；

• 结晶优于无定型，热力学最稳定晶型优于亚稳态晶型势能态越低越稳定；高势能态有转化为低势能态的趋势，尽管动力学速率可能很慢。

• 无定型的选择一般只在两种情况下：原料药找不到结晶态或生物利用度太低且没有其它更好的方法加以提高；

• 水合物与无水物之间的选择主要看哪一个在药品储存条件下更稳定及相互转化的条件；

• 平衡与取舍难以避免；有时不得不选择不常用的或不够稳定的物理状态。

常见固体物理状态的结构差别


Nematic LC


Smectic LC

结构有序程度：最稳态结晶 = 亚稳态结晶>液晶>无定型[list][*]能量（自由能）差别：最稳态结晶

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