Nature 脂肪酸β氧化可调节淋巴管生成

淋巴内皮细胞是由静脉内皮细胞转分化而成，据以往报道，该转分化过程主要通过转录因子PROX1直接结合并诱导多种淋巴基因转录表达实现。而该文章提出了新的机理。...



今天跟大家分享一篇nature上的文章“The role of fatty acid β-oxidation in lymphangiogenesis”，作者是来自比利时维萨里研究中心的Peter Carmeliet教授课题组，该组一直致力于血管生成机理研究以及一些癌症过程中伴随的血管增生机理探索，而该篇文章首次发现了脂肪酸β氧化的代谢产物可通过表观遗传调控淋巴管的生成，有望成为新的治疗淋巴管生成异常疾病的药物靶标。

淋巴管主要由淋巴内皮细胞组成，对脂质运输及炎症反应具有重要的调节作用，而淋巴内皮细胞又是由静脉内皮细胞转分化而成，据以往报道，该转分化过程主要通过转录因子PROX1直接结合并诱导多种淋巴基因转录表达实现。而该文章发现脂肪酸β氧化途径在淋巴管中的表达明显高于其他血管，并且该代谢途径中一个关键的酶CPT1A的表达量也是明显升高的，如果敲掉该酶，小鼠胚胎淋巴管的生成会受到明显损坏，主要是阻碍了静脉内皮细胞向淋巴内皮细胞的转分化，并且进一步实验表明CPT1A的表达量同样受到PROX1的表观调控，以上实验说明PROX1这个关键的转录因子同样可以通过调控脂肪酸β氧化途径来调节淋巴内皮细胞的转分化过程。文章作者还做了PROX1的免疫共沉淀实验，发现PROX1的一个主要结合蛋白是p300,该蛋白是一种重要的组蛋白乙酰转移酶，可利用脂肪酸beta氧化途径的代谢产物乙酰辅酶A实现组蛋白的乙酰化，进一步实验发现过表达PROX1可增加淋巴内皮细胞里的组蛋白乙酰化水平，并且修饰位点主要集中在淋巴管生成相关基因位点，敲低CPT1A水平会降低该乙酰化修饰水平并阻碍淋巴管生成，给予乙酰辅酶A可缓解该过程。以上所有实验揭示了一个淋巴管生成的调控新机理：PROX1可以通过上调脂肪酸β氧化途径升高细胞内的乙酰辅酶A水平，并且可与p300相互作用，然后p300以乙酰辅酶A为底物在淋巴管生成相关基因处进行组蛋白乙酰化修饰，使该处的染色质由紧缩状态变得疏松，以方便PROX1进入并实现转录调控。



文章链接：

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/pdf/nature21028.pdf

文章引用：

doi:10.1038/nature21028

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