J. Am. Chem. Soc. 第一例适用于活细胞中激酶特异性标记的广谱小分子探针

作者报道了第一例可以用于活细胞中的激酶广谱标记探针，该探针具有一个可以和活性位点赖氨酸共价反应的苯磺酰氟反应基团，中心骨架为pyrimidine 3-aminopyrazole可以和激酶保守的活性区域形成氢键，促使赖氨酸和苯磺酰氟共价反应。...



本文来自UCSF 的 Jack Taunton，在激酶抑制剂方面做了很多出色的工作，尤其是发展了一系列可逆共价激酶抑制剂。

蛋白激酶是细胞中非常重要的一类酶，目前很多癌症治疗药物的靶点均为激酶。目前大约有518中人类蛋白激酶，如果想研究某一类激酶药物的副作用或者是药物与激酶靶点的结合率，发展一类广谱的激酶探针是非常重要的。截止到目前的研究，使用比较广泛的有两种，一种是可逆的激酶抑制剂固相载体（kinobeads），另一种是不可逆的ATP-biotin 探针，但二者都仅仅适用于细胞裂解液，并不能真实的反映出药物的作用效果。本文作者报道了第一例可以直接用于活细胞中的激酶广谱标记探针，该探针具有一个可以和活性位点lysine共价反应的苯磺酰氟（sulfonyl fluoride）反应基团，中心骨架为pyrimidine 3-aminopyrazole，来自于作者之前开发的激酶抑制剂结构，该骨架可以和激酶保守的活性区域形成氢键，从而促使lysine和苯磺酰氟共价反应。利用最优化探针（XO44,目前已经可以在sigma上购买到）作者在活细胞中标记到了133个内源的激酶，同时该探针也第一次用于分析药物dasatinib在细胞中和激酶之间的结合率，揭示了在临床使用的浓度下该药物还可以和少数激酶以饱和浓度结合。



文章引用：

Broad-Spectrum Kinase Profiling in Live Cells with Lysine-Targeted Sulfonyl Fluoride Probes. J Am Chem Soc. 2017 Jan 4. doi: 10.1021/jacs.6b08536

文章链接：

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.6b08536

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