父亲节 │ Y染色体微缺失检测，助您成就“爸”业！

不孕不育症是一种发病率较高的疾病，据统计，全球范围内平均每7-8对育龄夫妇中就有1对不孕不育症患者。这种疾病虽然对患者身体伤害不大，但却剥夺了患者为人父母的权力。...





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投稿：labweb@163.com

据统计，约50%的不孕不育是男性因素导致。引起男性不育的因素很多，包括激素内分泌异常、感染、遗传、环境等因素以及放化疗暴露等[1]。其中遗传因素引起的不育症占30%。近年来，越来越多的男性不育研究将注意力集中到遗传因素，尤其是Y染色体微缺失上。

Y染色体微缺失是导致男性不育的第二大遗传因素，仅次于克氏综合症。Y染色体长臂上无精子因子（AZF）区域的缺失是Y染色体微缺失的主要形式，该区域控制精子生成，因而与精子的发生障碍密切相关。分子流行病学研究结果显示，中国人原发性无精与严重少精症患者群体AZF区微缺失率均高于17%[2]。

目前明确的3个不重叠的AZF亚区分别为：AZFa、AZFb和AZFc。常见的AZF缺失包括5种缺失模式：AZFa、AZFb、AZFc、AZFb+AZFc、和AZFa+AZFb+AZFc。其中AZFc区域缺失的发生率最高约占80%，临床表型从无精子到中度或重度少精子均有发生。AZFb发生率为1%~5%，表现为生精阻滞，睾丸内可见精原和精母细胞，但无精子生成。AZFa缺失较少见，整个AZFa区域的缺失通常表现为支持细胞综合症（SertoliCell Only Syndrome,SCOS），为绝对的无精子症，同时伴有睾丸缩小等。此外，还有更少量的AZFb+c及AZFa+b+c缺失类型。看完上面这个像验孕棒一样的东西我感觉更是懵逼的一塌糊涂！！！看不懂没关系，简单说来，就是当检测到AZFa、AZFb或AZFc区域只要有缺失一个缺失，你家孩子就有可能是隔壁老王的！ART手术很大程度上帮助许多患者圆了父母梦。然而大量研究数据显示，卵胞浆内单精子注射（ICSI）为代表的辅助生殖技术可将Y染色体微缺失垂直传递给男性后代，甚至产生缺失区域扩大的可能。台湾大学报道的一项临床案例中，一位患有严重少精症的29岁男性和同龄健康的妻子经ICSI手术孕育了一名男性婴儿[3]。测序显示该名男性的Y染色体AZFc区有缺失（核型是正常的46，XY），并且他的儿子Y染色体上存在与其完全一致的缺失。然而这位男性的父亲Y染色体却完全正常，DNA指纹图谱证明了他们之间的亲缘关系。

韩国卫生与福利部支持的一项研究发现，在4对接受ICSI手术并生育男性婴儿的夫妇中，2例父亲AZFc区有缺失，另2例为AZFb缺失[4]。发现Y染色体微缺失在两名婴儿中垂直传播，而另外2例中缺失区域扩大。同时，有7名AZF区位点缺失的男婴，他们的父亲是没有缺失的。

此外，近年来有研究显示，Y染色体微缺失会增加胚胎非整倍体发生的风险，使得ART手术流产的几率升高[5]。

由此可见，纵使ART也无法避免Y染色体微缺失对于男性子代的影响，甚至会引发更严重的问题，但实施ART前的Y染色体微缺失检测对于生育父代而言，具有非常重要的临床指导意义。明确不育分子遗传学病因：男性不育患者，尤其是无精或严重少精症患者的Y染色体微缺失检测非常必要，不仅有助于明确病因，还可预测睾丸取精术（TESE）获取精子的可能性（AZFc区缺失有50%的概率可取出精子，但若整个AZFa、AZFb、AZFa+AZFb或AZFa+AZFb+AZFc区缺失，则几乎没有精子形成的可能）[6]，从而避免不必要的有创措施，减少身心痛苦和经济负担。

提升辅助生殖成功的几率：AZFc区缺失患者的精子数量有进行性下降的趋势，通过建议其尽早生育或者精液及时冻存，可避免以后想生育时睾丸穿刺取精的痛苦，且精液质量也较高[6]。

遗传咨询，指导优生优育：由于Y染色体微缺失在男性后代中有垂直遗传甚至缺失扩大的趋势，可向患者及其配偶提供遗传咨询，决定是否进行辅助生殖，或通过种植前的遗传学诊断（PGD）进行选择性的移植来避免Y染色体微缺失的发生。EAA/EMQN是国际公认的男科学术权威机构，其制订的Y染色体微缺失检测指南已修订至第三版[7]。指南始终推荐多重PCR检测应将（sY84、sY86），（sY127、sY134）及（sY254、sY255）作为AZFa、AZFb及AZFc区的STSs检测位点，且应选用SRY及ZFX/ZFY为内质控基因。此6个位点能够诊断几乎所有临床相关及95％以上文献报道的AZF缺失情形，满足常规诊断需求。而实时荧光PCR技术因其快速简单的特点成为指南的推荐方法。

2017年9月，中国Y染色体微缺失筛查质控联盟（YEQA）正式成立。相信随着联盟的成立，我国Y染色体微缺失的实验操作规范和诊疗水平提高将不断得以实现。

此外，不孕不育症的正确认知还需加强宣传教育，破除“不孕不育都是女性的原因”等思想桎梏，引发社会对男性生殖健康的更多关注。愿医学的发展能助力每位男性成就“爸”业！参考文献

[1]Yong-Sheng Zhang, Ru-Lin Dai, Rui-Xue Wang, et al. Analysis of YChromosome Microdeletion in 1738 Infertile Men From NortheasternChina[J]. Urology, 2013, 82(3):584-588.

[2]Yang Y,Zhang SZ,Peng LM,et al.Studies on molecular epidemiology of Ychromosome azoospermia or severe oligozoospermia[J]. Chin J MedGenet,2003,20: 385-389.

[3]Jiang M C, Lien Y R, Chen S U, et al. Transmission of de novomutations of the deleted in azoospermia genes from a severelyoligozoospermic male to a son via intracytoplasmic sperm injection[J]. Fertility & Sterility, 1999, 71(6):1029-1032.

[4]Lee S H, Ahn S Y, Lee K W, et al. Intracytoplasmic sperm injectionmay lead to vertical transmission, expansion, and de novo occurrenceof Y-chromosome microdeletions in male fetuses.[J]. Fertility &Sterility, 2006, 85(5):1512-1515.

[5]Frikha R, Rebai T. Assessment of male factor involved in recurrentpregnancy loss: A preliminary study[J]. Middle East Fertility SocietyJournal, 2018.

[6]Carlo Foresta,Enrico Moro,Alberto Ferlin. Prognostic value of Ydeletion analysis The role of current methods[J]. HumanReproduction,2001,16(8): 1543-1547.

[7]Krausz C, Hoefsloot L, Simoni M, et al. EAA/EMQN best practiceguidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions:state-of-the-art 2013.[J]. Andrology, 2010, 27(4):240-249.



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