医生难言的事实低剂量甲氨蝶呤不能降低心血管意外风险

《新英格兰医学杂志》刊登最新研究成果表明：心血管炎症减少试验中，低剂量甲氨蝶呤既不能抑制康纳单抗作用的同一炎症途径，也不能降低主要心血管不良事件发生率，与此前观察性研究结果完全相反，试验结果令人大失所望。由此也揭示了心血管疾病发病机制。...

《新英格兰医学杂志》刊登最新研究成果表明：心血管炎症减少试验中，低剂量甲氨蝶呤既不能抑制康纳单抗作用的同一炎症途径，也不能降低主要心血管不良事件发生率，与此前观察性研究结果完全相反，试验结果令人大失所望。由此也揭示了心血管疾病发病机制。

说到通过减少炎症来降低心脏病和中风的风险，就不得不提一直备受瞩目的心血管炎症减少试验(CIRT)，试验结果表明：在高危患者中，靶向作用于精准炎症通路至关重要。

去年，康纳单抗抗炎性血栓预后研究(CANTOS)试验结果表明：白细胞介素-1β抑制剂康纳单抗既能针对特定的炎症通路发挥作用，又能降低心脏病发作和心血管死亡的几率。

相比之下，CIRT研究结果表明，低剂量甲氨蝶呤既不能抑制相同的炎症途径，也不能降低主要心血管不良事件发生率。

哈佛大学布莱根妇女医院心血管疾病预防中心主任保罗﹒里德克博士在今年的美国心脏协会年会上展示了上述研究成果，论文发表在近期《新英格兰医学杂志》上。里德克博士指出：这两项临床试验对比结果说明：在心血管病研究中考虑炎症通路和抑制途径的机制多样性的重要性，了解这些差异对于今后动脉粥样硬化炎症的研究至关重要。

在开展CIRT试验之前，观察性研究结果表明：低剂量甲氨蝶呤(广泛用于治疗类风湿性关节炎和其他炎性疾病的廉价有效药)可降低心血管事件发生率。

政府资助的CIRT旨在严格测试低剂量甲氨蝶呤是否能有效降低重大心血管不良事件(即心脏病发作、中风和心血管死亡)的风险。

与此同时，由诺华制药赞助的里德克博士和他的团队设计和实施了CANTOS试验。CANTOS试验目的是检测康纳单抗(canakinumab，一种靶向作用于白细胞介素-1β的单克隆抗体药物)是否也有相同的治疗终点作用。

白细胞介素-1(IL-1)是一种促炎细胞因子。如果产生过量，会导致全身炎症反应增加，白细胞介素-6(IL-6)和高敏感性c反应蛋白(hsCRP)水平升高，这是炎症反应的两个重要生物标志物。

CIRT和CANTOS均为随机双盲、安慰剂对照试验。参与者为病情稳定的高风险的动脉粥样硬化患者。唯一不同的是，CANTOS试验中的受试者只包括hsCRP水平持续升高的患者。而CIRT没有采用这一标准，受试者的平均hsCRP水平在正常范围内。CIRT招募了4786名北美患者，他们都曾有过心脏病发作或血管冠状动脉疾病，另外还有2型糖尿病或代谢综合症。在中位随访2-3年后停止试验。

与CANTOS试验中使用康纳单抗出现的反应不同，CIRT中使用的低剂量甲氨蝶呤并没有抑制从IL-1—IL-6—hsCRP的炎症通路。

与康纳单抗试验结果相反，低剂量甲氨蝶呤与安慰剂组相比并没有降低心血管事件发生率。

综合考虑CIRT和CANTOS试验结果，里德克博士得出结论：并非所有炎症都是相同通路，炎症治疗药物的效果也不尽相同。虽然甲氨蝶呤这样的低价药在CANTOS试验中没有看到效果，令人大失所望，但是CIRT的结果对炎症与心血管疾病之间的生物学关联提供了关键线索，值得关注。

目前，甲氨蝶呤广泛应用于临床，但其在类风湿性关节炎和其他炎症性疾病中抗炎作用的生物学机制尚不清楚。

秋水仙碱和口服NLRP3抑制剂的作用机理可能与IL-1—IL-6— CRP炎症通路有关，目前相关证据正在研究中。

里德克博士认为：CANTOS和CIRT试验揭示了心血管疾病发病机制，特异性靶向作用于IL-1—IL-6通路，对于预防动脉粥样硬化血栓至关重要。

现阶段研究的目标和患者临床需求都是找到廉价且广谱适用药，并且安全地靶向作用这一通路。
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