从韩春雨老师的工作想到的

韩老师的工作，与RNAi，Cas9等技术是啥关系？我们能够借鉴些啥呢？...

前段时间alpha狗人机大战引出人工智能的话题，看到一个微信上的图，很受震撼。科技的发展是指数级的，我们以为遥远未来会出现的东西，很可能明天就会出现。



（引自“一个故意不通过图灵测试的人工智能”）

本来认为这种感觉在计算机人工智能领域是这样的，这几天却深深感受到，在我们生物领域也是指数在发展。

1998年在线虫中发现RNA可以介导RNA的剪切，取名RNAi，由此打开了细胞内核酸剪切研究的大门。2006年RNAi技术获得了诺贝尔奖。从1998年到2006年，经过了8年。现在以RNAi技术为基础的药物研发也在慢慢兴起，FDA已经有通过的RNAi药物。

Crispr/Cas9系统是啥呢，是RNA可以介导DNA的剪切。啥时候发现的呢，在细菌中的研究很早就有了。Crispr（Clustered regulatory interspaced short palindromic repeats）是2002年命名的。这个RNA可以介导DNA剪切，在细菌中的基础研究有很多，2013年的时候，把这个系统用到了哺乳动物细胞内。从而开启了现在风风火火的Crispr/Cas9热潮，目前已经有把这个系统应用到遗传病治疗的研究。2013到人，才几年时间，就往临床研究上走了。

韩老师的工作是啥呢，DNA介导DNA的剪切。且用到了哺乳动物细胞上。这个系统也是细菌来的。其实，在2014年的nature上，已经在细菌里面报道了这样的系统（DNA-guided DNA interference by a prokaryotic Argonaute. 2014. nature）。只是没有探索这套系统在哺乳动物里面的作用。就如Cas9系统在2013年以前的工作。韩老师的工作是把这套系统用到了哺乳动物细胞中，且对其靶向序列，脱靶情况等进行了详细的探讨。目前从数据来看，DNA介导的DNA剪切要好于RNA介导的DNA剪切。那么这套系统相比Crispr/Cas9系统上临床的可能性更大。大家看，2014年到2016年，仅仅两年时间就从原核到了人。相信这套系统上临床研究会很快。

RNAi是RNA介导RNA剪切。

Crispr/Cas9是RNA介导DNA剪切。

韩老师的NgAgo是DNA介导DNA剪切。

咦，有蛋白对核酸剪切的吗。其实锌指酶，TALEN，都是蛋白介导的核酸剪切。可惜都存在缺陷，新的系统出来后现在已淘汰。

大家看看还有啥。研究微生物的，可以找找DNA介导RNA剪切的。为啥呢。因为很多疾病不是由于DNA突变造成，而是表观遗传学的改变（这就是为啥表观研究比较火的原因之一），这种情况下，是基因量的改变导致疾病。现在对于这类疾病功能基因，采用的是抑制剂，这些抑制剂可以是化合物，蛋白（抗体），siRNA。如果有DNA介导的RNA剪切，那么我们开发药物就多一条路径了。

另外，上面三种系统，都是起到剪切作用。对于基因组的编辑，采用上述系统剪切后，提供模板使其按照模板进行修复。

对于显性遗传病，一条染色体是正常的，这种遗传病，是否根据突变位点给予剪切的系统（韩老师的系统中单碱基不配对，剪切效率大大降低，可实现突变的染色体剪切，正常的不剪切），让其按照正常的染色体进行修复。这种遗传病采用这种方式，成功率是不是要高呀。有兴趣的筒子可以试试看。

对于隐形遗传病，两条都有问题。如果是不同位点，其实跟上面的情况一样。如果是相同位点，那么就复杂了。没有正常的模板。那么就只能外源给了。

其实从cas9敲除到cas9-sam的研究，把cas9剪切活性去除，偶联上转录激活元件，从而做基因的过表达。从这个思路出发，在韩老师的系统中，偶联上重组酶，提高重组效率，是否为一个好的路径呢。

很多病毒是具有重组系统的，比如慢病毒，只不过其重组不定点，具有改变基因组的风险。如果用韩老师的系统作为定点，利用重组系统提高效率。理论上是更好。

有条件的筒子，可以尝试。

最后说一句，造物主（creator，这个梗您知道吗，哈哈）造物都是有规律的，我们在遇到问题时，从自然界中去找找解决方案。上面三种体系都是自然界中就有的。其实寻找某基因的抑制剂，我们如果从自然界中去寻找，比我们人为创造，其实成功率会高很多。寻找药物，到天然产物中去。

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