新型冠状病毒是这样被发现的……他们惊呼“这跟鼠疫一个级别！”

“医学界”，800万中国医者，的精神家园...

2019年12月26日刚上班，还是如往常一样先大概浏览一下，这一天的mngs病原微生物自动解读结果，没问题的话就开始，一天的研发工作了。

意外的是，发现有一个样本报出了，敏感病原体——SARS冠状病毒，有几十条的序列，且这个样本只有这么，一个有意义的病原体，如果是普通病毒，这已经是一个相当，可靠的结果了。心头一紧，赶紧后台查看详细的，分析数据，发现相似度并不算很高，只有大约94.5%（这跟卡相似度的阈值有关，相当于只筛选下了，相似度比较高的序列）。

想到有几种可能：1、sars不同毒株基因组有，一定差异；2、RNA病毒容易突变，距离SRAS事件17年了，变异比较大；3、近缘物种的错误比对等等。为了确认结果的可靠性，开始了详细分析。

好在之前已经遇到过几次这种类似的敏感，的病原体确认分析工作，而且领导也曾跟我讨论过，几次能不能做一个新发病原自动挖掘的分析流程，心里一直记着这个事情，在做其他权重更高优先级更高的，项目时也随手做了一个初步的版本出来，这个样本刚好，可以派上用场。我给它起了个名字，相比于日常(于日常，)生产用的分析流程，它多了个后缀：“探索版”，包含了几乎所有已测序，的病毒基因组。

探索版的分析结果提示这个，病原体跟bat SARS like coronavirus最相似，整体相似度在87%左右，而跟SARS的相似度是约81%。比对上的序列数由，几十条上升到了500多条，此外也组装出，了5条contig，加起来有1200多bp，此时基本上可以确认是，一种冠状病毒，可以针对冠状病毒进行详细，分析。分析期间也开始跟解读负责人和领导小，范围内部保密讨论。



进一步分析，无论是拿原始，序列去ncbi nt库blastn，还是拿组装后的序列，去blastn，结果都是跟Bat SARS like coronavirus最相似，但整体的相似度也是，只有87%左右，进行nr库蛋白blastx对比的相似，度也差不多，因此对结果保留怀疑。



病毒的分类信息一直都，很混乱，分类规则不统一，有些基于分型基因（比如甲流）、有些则没有明确的，分型基因，通过其他方法去分类。此前并没有去调研过Bat SARS like 跟SARS的分类方法，在NCBI Taxonomy上，Bat SARS like 是划分到SARS下面的。

如此紧急的情况下，没有时间去调研文献，手上的数据也不多，基于基因组的相似度，潜意识里认为既然Bat SARS like是SARS的下属分类，那么这个检测到的未知病毒至少，也是一个跟bat SARS like平行的物种，即一个新型的Bat SARS like（后来看文献SARS和Bat SARS like是通过几个非，结构蛋白进行分类）。



进一步地毯式地分析，了几千个冠状病毒基因组，从相似度、覆盖率、基因组分布均匀等，几方面进行评估，最终找出两株最相似，的基因组，bat-SL-CoVZC45和bat-SL-CoVZXC21（1月9号公布，基因组序列后，很多文章分析的，也是这两个）。

仅仅这些信息还是不够的，至少还要看看进化上，的信息，于是开始着手，做进化树分析。



下载了所有，冠状病毒的基因组，最后经过质量过滤、聚类等分析，筛选出了160株，的冠状病毒基因（基本包含了所有已知，的各种动物的冠状病毒）。将组装的序列与160株冠状病毒基因组，基于全基因组平均相似度做了进化分析（题外话，个人认为在物种，进化分析上，基于全基因平均，相似度构建进化树，比基于某个基因，构建的进化树要更准确、合理一些，毕竟是从全局来考量，当然，研究结构、功能等另说，此时组装的序列也很短，没有完整的基因序列），结果不出意外，还是跟Bat SARS like coronavirus聚得最近，而且也是在sars，的大支上。





左上角一大块红色是SARS，边缘颜色没那么，红的是batsarslike，再往外的大，蓝边是另一群bat SARS like，未知的病毒跟45、21聚在比较独立，的一支上了，红框圈起来的。

比较奇怪的是，这个未知的病毒跟bat-SL-CoVZC45和bat-SL-covzxc21聚到了一个，相对独立的分枝上，而其它Bat SARS like则很集中地聚，在sras那一群里面，想着也许是这两个的，分类有点问题，但去看了出处的文献，方法上跟其它的，也没啥区别，尊重文献的分类吧，暂且认为是对的。（这也是后面某些专家们把这个，未知病毒判定为新型冠状病毒的依据之一）

前端反馈这个患者病重，着急要检测结果，但是这么一个重大的病原体确实，不可轻易报出，中午跟几个领导紧急，开了个会，决定继续深入分析，延迟发放报告，同时分享数据给中国，医学科院病原所一块分析。

后面从基因层面（orf1ab、S、N等基因）进行了深入分析，并没有什么意义比较大的，发现了，主要还是检测到，的序列数少，覆盖率太低，都是不完整的基因，做不了什么。



中午时已经提出了重测补，数据进行分析。重测可以进行，技术重复性验证，避免一些未知因素的，污染导致的假阳，确保样本确实有该病原体，另外可以有更多的数据，进行分析，如能组装出完整的基因组，分析结果更可靠，能做的深入分析也更多。



第二天（2019.12.27）一早数据出来后，赶紧进行了组装分析，终于组装出了接近完整，的基因组序列。数据同时也共享给了，中国医学科学院病原所做其他深入分析。这次的序列数由之前，的500多条升到了47万多条！





因为时间有限，还有其他研发项目需要做，就没有详细去对组装，结果进行补gap获取完整基因组了。另外也已经分享数据，给病原所了，他们也会做这个，所以就没有去组装出一条完整的，基因组序了，已有的组装结果能，满足大部分分析需求了。

后面也继续做了一些，深入的分析。

回帖序列分布均匀，没有明显的偏好，平均深度和中，位深度基本一致，深度达到了1000x，说明组装没啥问题，测序也挺好，未知病原体也是完整的，基因组存在。



重新构建了进化树，这次选择了ncbi所有，冠状病毒的参考株（以登录号以NC开头，官方认为最可信的），外加几株前一天分析最近源，的株。



进化树结果跟前一天的，基本一致。



基因组共线性分析、orf注释等表明这个未知冠状病毒是，典型的betacov（orf1ab、S、M、N、E等基因）。共线性图里颜色较浅的是，s蛋白区域，是差异最大的基因。



经过与who官网推荐，的sars 7条PCR验证靶标序列比对，发现平均相似度也，只有90%左右，关键是引物序列也有，几个变异，推测sars的检测试剂盒无法检测，这个未知病原体（后面的很多地方的实验，验证也是如此）。

此外还做了，很多其他针对基因、蛋白等详细的深入分析，不再赘述了。

分析至此已经基本可以确认这个，患者的样本里面确实有一个病毒，但这个病毒与所有已知基因组信息的，病毒都不太像，可能是一种跟Bat SARS like coronavirus类似的新型，病毒。



现在看回我当时的那句话，真是一语成谶，对不起全国人民了，都怪我这个乌鸦嘴

这不一定是SARS，传染性、致病性都未知，同时也意识到了问题潜在，的严重性，对实验室做了，全面清理消毒，样本无害化销毁，实验操作相关人员，进行了相关监测。

接下来就是怎么去报告的，问题了，直接报可能会吓着医生，何况这可能是，一个新发病毒，报错了就是重大的事故。有一些必要的信息还是需要先，进行排查的。

最先想到的当然是野生动物，接触史，当时得到的信息是，这个病人回过老家，不排除接触过蝙蝠，或者被蝙蝠咬了都可能。



也曾怀疑(曾怀疑)是不是哪里的人工病毒相关，工作人员操作不慎误感染，毕竟前段时间的布鲁菌集体感染，就是因为某个工厂灭菌不彻底引发的。



没有更多信息了，还是要赶紧跟，医生沟通这个事情，毕竟我们能保证送检的，样本里面就是有这个未知病毒，其他事情就交给医生去，调查处理了。

中午前已经跟医生沟通了，患者也隔离了。



因为没有掌握其他更多，信息，患者也隔离了，这个病毒又不是真正，的sars，想着或者仅仅只是个野生，的bat SARS like，传染性未知，所以紧张的心情，也有些放松了。但因为患者病重，也不容小觑，仍然密切跟医院沟通中。期间也在继续，做一些深入分析。27号、28号公司领导也在跟医院和疾控的，人电话沟通这个事，29号、30号还亲自去武汉，跟医院、疾控中心的领导当面汇报交流，这个事情，包括所有我们的分析结果，以及医学科学院病原所的分析结果。一切都在紧张、保密、严格的调查中（此时医院和疾控的人早，已经知道有多名类似患者，我们沟通了检测结果，之后已经开始了应急处理，但我不知道而已）。

本以为这个事情，会很快过去，毕竟除了这个患者，好像也没有听到其他，患者感染的消息，但到12月30号的时候，听到消息说类似症状的患者，还有挺多个，神经又一下子绷紧了。特别是，大概是30号下午吧，一个“友商”在另一个患者的样本里面，可能也检测到了同一种病毒，但他们直接发了，检测到sars冠状病毒的报告，瞬间把消息给引爆了。晚间相关部门也发了“不明原因肺炎”的公告，31号凌晨时相关流言也，开始在微博上大肆传播。

真正让我再度紧张的是，友商共享了序列，给我们分析，我分析一看，确实就是同一种病毒！潜意识里的，第一个想法就是“这病毒具有传染性”！可能还真是一种，新型的sars！

30号深夜拿到友商，的序列进行分析。





两个未知病毒聚在了一起，相似度超过99%。



（由于友商的序列是，经过与sars比对筛选的，所以跟SARS相似度达到93%，而我们的完整的，序列则约86%，但两者的同源性，还是接近100%）



两两直接比对，所有序列均能比对上，相似度达99.6%，再保守的区域，不同物种间的相似，度几乎不可能这样高，而且全基因组覆盖率，超过了20%，确认是同一种病毒无疑！

此时的心情既很紧张，也很激动。紧张在于，这个未知的病毒可能，会像sars那样恐怖；激动在于，我们通过mngs技术及早，发现并确认了这个病原体，并且对患者进行了隔离，在病毒大范围传播之前有可能，通过防控措施把它扼杀在摇篮中！

心情复杂，感慨万分，随即发了条没几人，能懂的朋友圈。



12月31号早间，微博上关于sars的流言，开始大肆传播。我一直在等着，看官方如何回应。下午官方发布通告，只说了是“不明原因肺炎”，并未提是什么病原体，有27例类似的病例，其中7例重症。看到这个消息后，我感觉事情不妙了，猜测这个病毒传染能力，并不低。然而官方的通报却是“未发现明显人传人现象”，早期掌握的数据并不多，局势不好判断，何况是新发病毒，为了稳住社会情绪，避免民众过度恐慌，这样的通告其实，也可以理解。

此时专家组已经开始介入，武汉病毒所等“国家队”也开始分析鉴定，他们知道更多信息，有更多样本和数据，也更有条件更专业，所以后续我就没有做太多深入，分析的工作了，等待官方的结果。

刚开始我对国家在处理这些，突发的重大公共卫生事件的能力还是挺有信心的，毕竟经过了SARS、甲流等事件的洗礼。此外，就在两个多月前，的北京鼠疫事件，也是由我们通过mngs，检测出来上报的，当天上报后他们就，启动了应急处理程序，马上用(马上用)，了其他方法再次验证，第二天一早就看到新闻了，后续也没有发现新传染(新传染，)的病例，防控做得很好。mngs在鼠疫事件，中立了大功，想着在这个未知病毒的防控中也能，起很大作用吧。

媒体开始辟谣，最早见新京报发出“SARS系谣言”，人民日报等则用词稍微，委婉些“不能断定是SARS”，后面8位“造谣”的人被抓了。看到这些新闻后，不知怎么的，心里突然有点失望了。科学上尚未有定论或者有，争议的东西，直接就是谣言了？开始有一种感觉：这种辟谣的论调，以及那些过度乐观的宣传都会把这个事情，推向难以挽回的局面。媒体的高调辟谣会，干预这个病毒科学的定性，过度乐观的宣传会，让大众缺乏敬畏之心，不会采取防卫措施。后续事态的发展又一次验证了，我的担忧。

事件引爆了以后，也有些朋友来，问我是否知情，特别是武汉的朋友。在告知一定要先严格，保密后（毕竟有人被抓了），我还是透露了一点消息，给他们，让他们一定要注意防护。





这个对话或许也能理解为什么，要辟谣sars，以及命名为新型冠状病毒，毕竟基因组相似，度只有80%左右（题外话，肠道病毒同一个型别的，不同毒株，很多的相似度也才80%左右），sars给我们带来了，太多创伤，大众对其极为恐慌。



新型冠状病毒和sars不同的基因的，相似度不同，从75%到94%不等，特别是S基因，与人细胞受体（ACE2）相关，相似度才75%。所以说不是SARS，那也算是有依据吧。不过后来石正丽的文章中，通过他们的方法分析，新型冠状病毒也是，属于sarsr-CoV（SARS相关冠状病毒）。

事件后续的发展，大家都知道了。这里再说说几个问题。

为什么我们两天就已经分析出了这个未知的病毒是，一个跟sars很像的冠状病毒，并且上报了所有分析结果，官方要到1月7号才发布消息明确肺炎是，由新型冠状病毒引起的？

其实我们做的工作只是分析，鉴定了送检样本里面有这么个病毒，但肺炎是否是，这个病毒导致的，我们并没有去分析，也无法去分析，检测到病毒不等于，肺炎由该病毒引起。如此重大的卫生事件，官方自然要严谨论证，而且也有一套国际参考，验证流程（科赫法则）。官方要做的不仅是检测，到多个样本都有这么个病毒，还要验证肺炎是因为这个，病毒导致的等等。



分离、培养、验证等等这些都是很花，时间的，还要经过专家讨论，达成共识。从近段时间(段时间)发表的很多关于新型冠状病毒，的论文上也可以看到，很多测序数据都是在1月份，的头两三天就完成了的。

这个事情还有一个很，感概的事情就是，知道真相的人噤如寒蝉，不知道真相的人各种“大力科普”、“深度分析”；亲身经历的公司只字，不敢言，其他公司各种借势营销。从鼠疫到新型冠状病毒，皆是如此，呵呵，好有意思。

要谈对整个事件的看法，最大的感觉就是失望，痛心，还有愤怒。我们都已经发现，那么及时了，为啥现在还是没能控制住？让全国进入的疫情大战？更多的不是科学因素，也不是技术因素，而是决策和媒体。

我曾经是个很愤青的人，事已至此，无力回天，传递信心才是最重要的吧。马后炮，人人都是精英，谁都不曾想到事情，发展成这个样子，所以也懒得去，批判很多事情了。但有些话还是想说几句。

辟谣SARS、媒体宣扬的乐观情绪，这些在最早期的时候都没有，太大问题，毕竟对这个病毒的认知，非常有限。在应对这些重大，公共卫生事件时，疾控系统可能采用“内严外松”的规则，内部谨慎小心、严格验证、仔细评估，对外通告却可能偏向乐观，避免引起过度恐慌。何况在这次事件上，怎么去给公众交代，显然已经不是疾控系统，能单独决策的事了。

武汉交通枢纽的地位，不必多言，当时也临近春节，正是餐饮、旅游、电影等服务业的旺季。悲观的宣传无疑，会重创这些服务业，还会引起大众过度恐慌，导致物资哄抢，社会混乱等严重后果。若这病毒真无什么，传播能力，或者因为采取了这些，措施扼杀了病毒的传播，社会没看到这个病毒，能带来什么危害，决策者必然会被骂反应，过度、小题大做，到时自然要背锅。相反，过于乐观的宣传，病毒不强则皆大欢喜，开心过大年，病毒强则会导致，大众缺乏防范意识，防控工作难以展开，最终导致病毒的快速传播，产生更加严重的后果。所以，当你作为一个，决策者的时候，你不得不综合考虑，方方面面的因素，社会、经济乃及政治各方面，都需要做一个平衡，非常考验决策者和专家，们的能力和远见。

走对了，平淡无奇，走错了，千古罪人。

这个世界没有平行宇宙，我们无法知道哪种，决策才是更正确的，或更错误的。在国内这种什么事情都喜欢往乐观上面，宣传的大氛围下，以及侥幸心理的存在，决策者做什么决策，可想而知。

在事件的后期发展中，特别是1月12号左右开始，我相信专家们已经看到，事情正在往不好的方向发展了（首批确诊的41例患者，约30%并无海鲜市场接触史，此时多地开始出现，疑似病例了，有些已经初步核酸阳性）。但是在后续的宣传上还是太过于，乐观和艺术化了，同时还在不断辟谣，还没任何发布预警的迹象。“不排除有限人传人，持续人传人风险低，可防可控”，用词颇为谨慎讲究，且不说是否过于乐观，就问有多少普通民众，知道什么是“有限人传人”？什么是“持续人传人”？他们的理解可能就是基本，不会人传人，自然毫无戒备之心。我还在朋友圈科普了一下。



从现在发表的很多，论文上也可以看出，很多专家很早就对这个病毒，的传播能力有较深的认识了，越往后，掌握的数据越多，对局势的预判越清晰。我相信专家们早已，给出不怎么乐观的预判，但如果某些人，为了顾及某些人或，某些媒体的面子（毕竟之前宣传得太乐观，现在打脸太疼），罔顾专家意见，不顾民众健康，不得不往乐观上面去通告，坚持不发布预警，这就不可原谅了。无论是谁，该罚的罚，该撤职的撤职。

别的不多说了，谈点希望吧。

mNGS确实是一个好技术，在疑难、危重病例诊断以及这种突发的重大公共卫生事件的早期监测和，爆发监测中起到很大的作用。现在提供mngs病原体，检测服务厂商有很多，建议疾控系统可以跟一些，技术好的企业建立直接沟通的渠道，能够更快速地应对像，这样的突发事件。另外，mngs企业们也可以，建立一个信息共享平台，在遇到这些事件时及时，共享信息，看看是否有爆发（我知道这个很难，一方面本来就是商业机密，另一方面敏感病原体谁，都不敢轻易报吧，但我还是觉得这个，事情很有意义，希望有朝一日可以，成为现实吧）。

也希望我们经历了，这次新型冠状病毒事件后，国家的重大公共卫生事件的，处理能力有长足进步吧。个人认为，在通告宣传上可以借鉴天气，预报的规则——“总是会往危害大，些方面去预报”，以提醒民众做更多预防，降低心理预期。俗话说：没有期望就不会失望。

这件事情对我而言，仿佛就是一场年终大考，用尽所学，交了一份还算，合格的答卷吧，只是这份答卷是否发，挥出最大的作用了呢？第一次亲身参与到了，一次如此重大的公共卫生事件，做出了一点贡献，也锻炼成长了许多。

据我目前所知，最早发现这个病毒的，应该就是我们了，因为也是我们上报结果，以后，疾控系统开始介入。从gisaid数据库网站上提交，的数据看，样本收集的时间也是我们，最早的。也许其他机构也测，到了这个病毒，但这是未知的病毒，核酸数据库中没有参考，基因组，他们不一定有这个生信能力，去分析鉴定。



所以，应该就是我们首次发现了这个，新型冠状病毒吧，记录一下。

希望早点战胜疫情吧。

中国加油！武汉加油！

2020.01.28

病毒传染力究竟有多强，牵动所有人的心。

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来源：小山狗 新民晚报

责编：郑华菊

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