最新！阿斯利康疫苗再被质疑促颅内血栓形成，18 国已暂停接种

欧洲何时重启接种？...



本文作者：清华大学医学院博士研究生 王瀚

再被质疑：阿斯利康疫苗或可促颅内血栓形成

2021 年 3 月 3 日，奥地利国家卫生部门宣布，暂停一批牛津-阿斯利康新冠疫苗的接种，原因是两名接种者在接种这一批次的疫苗后出现血栓事件：其中一人在接种 10 天后因血栓形成死亡，另一人因肺栓塞而住院，目前仍在恢复中。

被暂停的疫苗批次为 ABV5300，共 100 万剂，已经交付给 17 个欧盟国家。尽管欧洲药品管理局在 3 月 11 日表示，没有证据表明血栓事件是疫苗接种引发的不良反应，但随后的两周时间里，德国、法国、意大利等 18 个国家先后暂停了牛津/阿斯利康新冠疫苗的接种。

对于阿斯利康新冠疫苗的调查随即启动。

3 月 14 日，阿斯利康公司发布公告称，该批次疫苗满足生产标准，没有质量问题。阿斯利康表示，截至 3 月 8 日，欧盟和英国共 1700 万人接种这款疫苗，共报告 15 例深静脉血栓和 22 例肺栓塞，这个比例与疾病自然发生的频率相当，也与其它新冠疫苗的不良反应发生率相当。

WHO 在审查了牛津-阿斯利康新冠疫苗的现有数据后认为，接种疫苗的收益仍大于风险，建议继续接种工作。

3 月 18 日，欧洲药品管理局再次报告，经初步排查后，又收到了 7 例弥散性血管内凝血和 18 例颅内静脉窦血栓的接种后不良事件报告，发病率高于新冠疫情前这些疾病的发病率。这其中 9 名病人死亡，死亡病例多为 55 岁以下的女性，不良反应主要出现在接种疫苗的 14 天以内。

不过，由于欧洲的新冠疫情目前仍十分严重，而凝血功能紊乱也是新冠感染的常见症状之一；而在全球范围，已有超过两千万人接种这款疫苗，总计报告 469 例血栓病例，因此，欧洲药品管理局认为这些不良事件是罕见事件，接种疫苗防止感染的收益远远大于出现血栓等不良反应的风险。

欧洲药品管理局的声明似乎为这场疫苗风波作出了初步解释，随后意法德西荷等多国宣布将在 3 月 19 日重启这款疫苗的接种工作。英国首相约翰逊和法国总理卡斯泰还在 19 日公开接种了首剂阿斯利康疫苗，以此加强民众对疫苗的信心。然而，事件再次出现反转。

也是在 3 月 19 日，据《华尔街日报》报道，挪威奥斯陆大学和德国格赖夫斯瓦尔德大学的科研人员分别宣布，他们发现接种牛津-阿斯利康疫苗产生的自免疫抗体会促进颅内的血栓形成。两项研究目前暂未发表或经过同行评议，论文将于近期投稿。

疫苗与血栓：是否相关仍无定论

《华尔街日报》的报道随后引发了一系列关于疫苗的讨论。

在接种牛津-阿斯利康疫苗后，哪些接种者会产生自免疫抗体？这些自免疫抗体是识别冠状病毒刺突蛋白的还是识别黑猩猩腺病毒载体的？疫苗只引起了颅内静脉窦血栓还是同样会引起其他部位的血栓？

尽管研究者暂时没有透露更多具体细节。但在得知这一消息后，挪威决定暂不重启阿斯利康新冠疫苗的接种，而德国则表示正在审查这些发现，但仍会按原计划重启接种。

阿斯利康新冠疫苗究竟是否与血栓事件直接相关？尽管暂时没有定论，但按照国际医学科学组织委员会对不良反应发生率的分类，这些不良反应都属于十分罕见（低于万分之一）的范畴。此前，辉瑞新冠疫苗也曾报告过相似案例。2021 年 1 月，意大利 S. Bortolo 医院报道了一例接种 mRNA 新冠疫苗后发生血栓的病例：一名 66 岁的女性接种第二针辉瑞 mRNA 疫苗后出现无法行走的疼痛症状，彩超诊断为深静脉血栓，治疗后缓解。

但论文作者也认为，这类疫苗不良事件的发生频率并没有高于血栓自然发生的频率。

据统计，欧洲地区每年的静脉血栓栓塞发生率是每千人 1～2 例。2019 年之前，英国每年至少 25000 人死于静脉血栓栓塞，死亡率为 374 人/每年每百万人，远远高于欧洲两个月以来因接种阿斯利康疫苗引发静脉血栓栓塞的死亡率，但接种者的弥散性血管内凝血和颅内静脉窦血栓形成的发生率已经略高于往年的平均发生率。

另一方面，约 19% 的新冠患者会发展为中症或重症，这些患者里又有 25% 会出现静脉血栓栓塞，20% 出现肺栓塞。确定不良反应的发生率是否异常上升，需要和未接种疫苗的人群作对比。鉴于欧洲严重的新冠疫情，现在无法确定未接种疫苗人群的发病率。

随着疫苗接种人群的进一步扩大，无法确定是否会有更多血栓类不良事件发生，各国卫生部门应该持续监测这类不良事件的发生频率。

中国香港：死亡案例与科兴疫苗没有直接关系

除了阿斯利康之外，另一款在最近引起热切关注的新冠疫苗当属科兴。

据香港特区政府公报，自 2 月 26 日在中国香港开放接种科兴灭活疫苗后，截至 3 月 15 日，有 5 人在接种后死亡，1 人病危。

据公报公开的初步调查结果显示，5 名死者和 1 名病危病例的年龄在 63 至 80 岁之间，除了 2 名死亡案例的信息仍在调查外，其余 4 人都患有冠心病、糖尿病等严重的基础疾病。

目前，香港特区政府组织的疫苗专家委员会初步判定，这些死亡和病危案例与接种疫苗没有直接的因果关系。

根据政府数据统计，2018 年香港特区死亡率为每千人 6.5 人，平均每天 129.9 人死亡，其中 60 岁以上平均每天 103.9 人死亡，12 月至次年 3 月为死亡人数相对多的月份。

截至 3 月 18 日，已有 27 万香港市民接种了新冠疫苗，其中 20 万名市民选择接种科兴中维疫苗。接种疫苗群体的死亡率并没有明显高于普通人群的死亡率。

香港食物及卫生局表示，科兴疫苗目前在全球已接种超过四千万剂，没有证据显示接种科兴疫苗与死亡等严重不良事件有直接因果关系。卫生部门会继续监测和评估严重不良反应事件，但目前不会质疑科兴疫苗的安全性和有效性。

国产新冠疫苗安全吗？

截至目前，我国已有 4 款新冠疫苗获得附条件批准上市，分别是国药中生北京、国药中生武汉、科兴中维和康希诺腺病毒疫苗。

按照国家药监局《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则（2019 年版）》的定义，接种疫苗后的不良反应可以按严重程度分为 1 级～4 级。

疫苗临床试验会依据《指导原则》，在临床试验中统计几十项征集性不良反应的发生频率，并记录非征集性不良反应，作为疫苗安全性的评估指标。

而在目前已经获批使用的新冠疫苗中，不良反应发生率与以往大规模接种的疫苗基本相当，严重不良反应（3 级）比例很低，安全性可靠。国药中生北京生物的灭活疫苗在境外进行 III 期试验时，3 级不良反应的发生率仅为 1% 左右，曾出现 1 例炎性脱髓鞘综合症患者，但除此之外并没有其它罕见不良反应报道。

而科兴灭活疫苗在巴西开展的 III 期临床试验中，3 级不良反应的发生率同样仅为 1% 左右。科兴中维新冠灭活疫苗巴西 III 期临床试验不良反应结果（作者制图，数据来源：克尔来福新型冠状病毒灭活疫苗说明书）

在巴西的第 III 期试验结果里，接种后发热的发生率较低，腹泻较多。对比来看，科兴在国内的 II 期临床试验中，发热的发生率为 3.03%，腹泻则为 2.06%。

除接种部位疼痛以外，其它所有不良反应在疫苗组和安慰剂组的发生率都几乎一致。而疫苗组之所以更容易出现接种部位疼痛，主要是因为灭活病毒会招募巨噬细胞，导致巨噬细胞浸润至肌肉内的注射位点，引发局部的炎症，加重疼痛感。

在灭活疫苗路线上，历史上曾在临床试验中出现过两种不良反应。

第一种被称为抗体依赖性增强效应（Antibody-dependent enhancement，ADE），最早用于解释登革病毒第二次交叉感染时更容易引发重症的现象，之后也猫传染性腹膜炎病毒的猫用灭活疫苗中被发现。

ADE 效应指的是经过自然免疫或疫苗接种后，再次接触这种病毒时，体内产生的抗体可能会通过招募巨噬细胞并协助病毒感染巨噬细胞的方式，增强病毒的感染能力，最终导致感染加重，这个现象给登革热的疫苗研发带来了很大难度。

第二种则被称为疫苗增强性呼吸道疾病（VAERD），最早在 1960 年代使用全失活的病毒疫苗防治婴儿患麻疹和呼吸道合胞病毒的实验中被发现。

这是由于这种疫苗产生的抗体大部分是非中和性抗体，不能阻止病毒感染，但会导致抗原抗体免疫复合物的出现和补体的激活；同时，疫苗引发了 CD4+T 细胞偏向性的 Th2 细胞反应，增加抗体的产生，两种效应叠加，导致新生儿在接种疫苗后感染呼吸道合胞病毒时会出现严重的肺部炎症。

但好消息是，这两种不良反应在我国三款灭活新冠疫苗的临床试验和目前接种中都没有出现。

而在腺病毒疫苗路线，根据康希诺腺病毒疫苗 II 期临床试验的数据，低剂量组的不良反应很低，只出现了 1 例 3 级不良反应，发生率仅为 0.78%。康希诺腺病毒疫苗第 II 期临床试验低剂量组部分不良反应发生率（作者制图，数据来源：《柳叶刀》论文）

康希诺疫苗所使用的 5 型腺病毒是一个在人群中感染率很高的腺病毒。据统计，有 72% 的中国人、60～70% 的欧美人感染过该型腺病毒。大规模的天然感染产生了针对腺病毒的中和性抗体，产生了「预存免疫」问题，但同时也意味着，该型腺病毒的安全性更有保证。

相比之下，牛津-阿斯利康疫苗所使用的黑猩猩腺病毒毒株 Y25（之后也被称为ChAdOx1）在人群的血清阳性率仅约 20%。暂时还不清楚接种后罕见的血栓案例是否与该病毒载体有关。（策划：z_popeye、gyouza）

致谢：本文经 中国优生科学协会妇儿免疫学分会秘书长 王月丹、北京协和医院呼吸与危重症医学科主治医师 范俊平 专业审核中国优生科学协会妇儿免疫学分会秘书长 王月丹 审核意见：

阿斯利康疫苗引起血栓的事件应该引起大家对于新冠疫苗安全性的认识，应该尽快加大对疫苗不良反应的研究投入，力争明确每一起疫苗相关不良反应或者不良事件和死亡事件的原因，尽力减少和避免这些事件的发生，消除公众的疑虑，增强新冠疫苗的安全性和认可度。

题图来源：YouTube 视频截图

参考资料：

1.Carli, G., et al., Deep vein thrombosis (DVT) occurring shortly after the second dose of mRNA SARS-CoV-2 vaccine. Intern Emerg Med, 2021.

2.Hunt, B.J., Awareness and politics of venous thromboembolism in the United kingdom. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008. 28(3): p. 398-9.

3.Zhang, Y., et al., Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in healthy adults aged 18-59 years: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 clinical trial. Lancet Infect Dis, 2021. 21(2): p. 181-192.

4.Zhu, F.C., et al., Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet, 2020. 396(10249): p. 479-488.

5.Yu, B., et al., Seroprevalence of neutralizing antibodies to human adenovirus type 5 in healthy adults in China. J Med Virol, 2012. 84(9): p. 1408-14.

6.Dicks, M.D., et al., A novel chimpanzee adenovirus vector with low human seroprevalence: improved systems for vector derivation and comparative immunogenicity. PLoS One, 2012. 7(7): p. e40385.

7.Graham, B.S., Rapid COVID-19 vaccine development. Science, 2020.

8.https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/update-on-the-safety-of-covid-19-vaccine-astrazeneca.html

9.https://www.who.int/news/item/17-03-2021-who-statement-on-astrazeneca-covid-19-vaccine-safety-signals

10.https://www.ema.europa.eu/en/news/covid-19-vaccine-astrazeneca-benefits-still-outweigh-risks-despite-possible-link-rare-blood-clots

11.http://www.sinovac.com.cn/?optionid=906

12.https://www.bjbpi.com/?p=75

13.都丽萍, 梅丹. "免疫接种的安全性及不良事件." 药物不良反应杂志 12.004(2010):255-261.

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