为应对重症药疹，我们找到了有价值的科研课题

有些疾病发生的对象在年龄性别种族等方面存在明显的差异，或者在好发季节或地域方面有独特的特点，揭示这些现象背后的机制有可能在疾病病因和预防方面取得重要突破又如，同一种药物用于同一疾病的不同患者，其疗效和安全性也可能存在显著差别，有的患者疗效好且安全，有的患者则可能达不到满意的效果，更有甚者可能发生严重副作用这提示我们临床用药存在明显的个体差异，探究这种差异的决定因素，对于提高临床诊疗水平保障患者安全具有重要的意义和价值

重症药疹是有高致死率的急难重症与普通药疹不同，重症药疹的突出特点是表皮细胞迅速和广泛的死亡，而导致表皮细胞死亡的机制始终未能阐明我们近期的一项研究通过分析比较重症药疹患者血浆外泌体和皮损组织中的主要差异分子，结合一系列功能实验，发现了一种非编码RNA分子miR-375-3p，可以通过介导细胞凋亡铁死亡和线粒体凋亡等多种方式造成表皮细胞的大量死亡，成为重症药疹发病过程中的重要角色针对这种关键的非编码RNA分子进行进一步研究和转化，有望在重症药疹的早期预警和靶向性治疗方面取得突破，为更好地挽救患者生命作出贡献

银屑病俗称牛皮癣，是一种常见的慢性炎症性皮肤病，由于病情顽固且易反复发作，患者往往非常痛苦银屑病诊疗已经成为皮肤科临床和研究方面的重点和难点银屑病的发病率在不同的人种间差异很大，欧美白人银屑病患病率约为1.5%~4.0%，亚裔人群则低于1.0%，我国汉族人银屑病的患病率约为0.5%，这种差异说明遗传背景在银屑病的发生发展中起重要作用，现代遗传学研究也已经证明了这一点然而，临床工作中我们还注意到一个重要现象，同一人种在不同地区或不同的季节，银屑病的发病情况也有显著差异例如在我国北方，银屑病患者明显多于南方，而且有明显的冬季易复发或加重，夏季可减轻甚至完全缓解的趋势，多年来对这一现象没有权威合理的解释

我们通过比较分析北方与南方冬季与夏季的环境因素差异，发现环境中不同的温度和湿度对人体皮肤的生理机能具有重要影响当环境干燥气温偏低时，皮肤屏障功能受到损害，外界刺激因素容易透过屏障作用于皮肤免疫细胞，启动异常的免疫应答而促进银屑病发病，而积极修复皮肤屏障则有助于预防或减轻银屑病的病情这一发现解释了银屑病发病的季节和地区差异，有助于更全面地理解银屑病发病机制这个发现还提示我们，设法克服不利的环境因素，积极修复皮肤屏障，对于提高银屑病的治疗效果，减少或减轻病情的复发都有重要意义目前，修复皮肤屏障在银屑病病情控制和患者管理方面已经得到了广泛认可和应用，而环境因素与人体皮肤的相互作用仍是需要继续深入研究的课题

从临床问题中来，再回到临床中去服务患者，这是医学科学研究的重要出发点和落脚点切实解决临床上存在的问题，我们既需要善于观察发现问题，更需要用心思考积极探索，最终通过不懈努力，得到满意答案药物是用来治疗疾病的，越来越多的药物研发成功并用于临床是医学发展进步的重要体现各种药物通过口服注射吸入外用等途径应用于人体，一方面在疾病治疗方面发挥着不可替代的重要作用，另一方面也不可避免地存在副作用或称药物不良反应而由药物引起的皮肤黏膜损害则被称为药疹重症药疹是高致死率的不良反应药疹的类型和程度多种多样，轻者仅有少量皮疹，症状轻微，持续数日可自愈重者皮损广泛严重，甚至伴有严重系统损害，患者若不能得到及时有效救治，有可能造成死亡

Stevens-Johson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）是以皮肤表皮或黏膜上皮细胞广泛凋亡和坏死为主要表现的重症药物不良反应，即重症药疹

重症药疹多发生于用药后的4~ 28天，可表现为大面积的红斑大疱表皮剥脱，甚至是多器官的衰竭该疾病发病急骤病情危重，临床治疗疗效不佳，有较高的死亡率（10%~ 30%）因此，重症药疹既是皮肤病学领域的治疗难题，也是临床用药安全方面的重点问题深入揭示重症药疹发病中的关键分子机制，探寻早期预警和诊断的生物标志物，寻求更加安全有效的救治方法已成为亟待突破的研究焦点借外泌体探寻重症药疹发病机制外泌体是活细胞主动向细胞外分泌的直径为30~200纳米的囊泡样小体作为载体，外泌体可装载多种活性分子并递送到相邻或者远处的细胞，参与许多重大疾病的调控过程

外泌体可以来源于几乎所有类型的细胞，其内含物包括细胞骨架蛋白脂类糖类及核酸，在细胞间的物质和信息转导中发挥了重要作用外泌体既可以在母细胞所在的局部免疫微环境中发挥作用，也可以在其脂质膜的保护下，通过体液循环在机体远端发挥调节作用尤其重要的是，外泌体在调控多种细胞死亡方式中发挥关键的作用

在国家自然科学基金支持下，空军军医大学西京医院皮肤科以王刚教授付萌副教授乔洪江副教授张晨副研究员等为主的研究团队，通过对重症药疹患者血液和皮损组织外泌体非编码RNA进行系列研究，发现重症药疹患者血浆外泌体和皮肤损害组织中存在一种特殊的非编码RNAmiR-375-3p

这种非编码RNA有两个方面的作用一方面可作用于皮肤角质，形成细胞内的X连锁凋亡抑制蛋白（XIAP），进而引起细胞凋亡另一方面，还通过靶向谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）和铁死亡抑制蛋白1（FSP1），导致角质形成细胞铁死亡，共同参与重症药疹发病此外，重症药疹患者的皮损组织外泌体高表达Galectin-7和ALG-2等分子，调控角质形成细胞线粒体凋亡细胞凋亡铁死亡和线粒体凋亡，都是重症药疹发生发展过程中，造成表皮细胞广泛死亡的重要环节

这些发现不仅从分子水平揭示了重症药疹发病的关键机制，也为进一步深入探索重症药疹的早期预警标记研究针对性的治疗策略奠定了基础miR-375-3p可用于早期预警和评估为了明确miR-375-3p是否能成为重症药疹的生物标记物，研究团队进行了临床样本的研究和统计学分析结果显示，miR-375-3p在重症药疹SJS/TEN患者血浆外泌体中的水平，与疾病的严重程度指标呈正相关，也就是药疹越严重，miR-375-3p的含量就越高当患者经过糖皮质激素等治疗使病情得到控制缓解时，血浆外泌体miR-375-3p水平也随之逐渐降低因此，通过检测miR-375-3p的水平，不仅可以帮助早期诊断重症药疹，判断病情严重程度，还可用于评估患者的疗效和预后，指导临床救治

研究人员目前正在探索将miR-375-3p作为重症药疹治疗新靶标的可能性希望能通过抑制其产生，阻断重症药疹的发病过程，起到早期高效特异性治疗的作用，以提高救治成功率，挽救更多患者的生命这一研究成果已经在科学·转化医学发表，相关试剂盒也已申请国家发明专利，期望在不久的将来能够成功转化用于临床，造福患者，为临床用药安全作出贡献

文：空军军医大学西京医院皮肤病医院 王刚  张晨

编辑制作：郑颖璠

审核：方彤

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