检验科医生做科研有天然的优势？看看这个检验科团队就知道了_【健康报医生频道】

一定要抓住经手的每一个标本

复旦大学附属华山医院检验科主任关明

检验科医生做科研，有很多天然的优势与劣势

先说说劣势，检验科医生平时并不在临床一线工作缺乏临床资料的一管血一个标本以及它的检测结果，几乎是没有多少价值的

而同样是两份标本检测，孤立看待似乎价值不大，而与背后的临床信息联系起来（比如一份是患者术前的一份是患者术后的），它们之间的差异就变得有意义

当海量的标本数据以及临床信息连结在一起时，其中的科研价值应该远超我们的想象

那么，检验科作为幕后科室，该怎么获得更多临床信息呢？

我们团队的做法是经常与临床医生沟通，积极参与多学科诊疗病例讨论，从中发现可能的科研思路

在确立研究方向后，我们会与临床医生达成合作实现共赢，在研究中充分发挥检验团队标本收集整理检测方法学建立数据分析等方面的特长由于能够明显减轻临床医生的科研压力，这种模式很受欢迎

虽然不是临床一线科室，但检验科医生做临床科研的优势是非常明显的

我们有海量的标本

在每天的工作中，检验科医生会接触到大量标本，也能通过各种检测得到大量相关数据，这些都是检验科医生做科研的天然优势当然，这要求每位医生都要珍惜自己面对的标本和数据以我们团队为例，医院的神经内外科每天会接诊很多患者，我们就能接触到很多脑脊液标本

在出具检测结果后，我们会按照伦理审查的研究方案进行样本收集和整理，把它们分种类分装保存，建立生物样本库同时把检测结果疾病信息等配套梳理尽管过程繁琐，但这正是临床科研最宝贵的资源

我们有质控意识和规范的操作流程

检验科医生都有良好的质量控制意识和规范的操作流程每天要出具各种检测报告，对每一份报告都需要承担责任，因此检验科工作人员通常具有规范的实验操作技能和良好的实验习惯，质控意识更是深入人心

当检验科医生投身科研的时候，按照规范操作实验，真实记录实验过程，科研数据质量一般都较高，这成为另一种天然优势

我们有医工结合阵地

检验科是医疗机构中医工结合的聚集地之一，我们的工作一方面是运用各种检测仪器检测方法，另一方面是满足临床对诊断和治疗需求

以医工结合为抓手，破解临床问题，解决临床重大疾病检验诊断标志物的研发需求，不仅能突显医工交叉在临床检验中的价值，也是很多检验科医生的梦想

举个例子

痛风是很多中老年患者常见的一种代谢性疾病，最常见的治疗手段是通过服用别嘌醇降尿酸，但是有2%服用别嘌醇的患者会出现严重的皮肤不良反应，甚至有致死风险这些副作用让医患投鼠忌器，严重制约了药物的临床应用

有研究发现，皮肤反应的出现与携带HLA-B*58:01(人类白细胞抗原HLA-B*58:01)基因密切相关，通过该基因的检测，就能在用药前筛检出药物不良反应的高危人群，避免服用别嘌醇，从而保证用药安全

之前的检测方法复杂耗时长对技术人员要求高，制约了HLA-B*58:01在临床的使用推广

为了解决这个问题，我们课题组通过查阅文献和反复验证，以序列特异性扩增与探针相结合的方式，实现了从数千种相似等位基因中发现HLA-B*58:01的目的

该方法完全针对中国人群基因特点设计，以检验科常规扩增仪器为实验平台，简化了操作流程，缩短了检测时间，压缩了检测成本，即使在基层医院也能开展别嘌醇用药前筛查，从而显著降低别嘌醇用药风险，节约医疗资源

该检测方法已经取得国家发明专利授权，并获得第二十八届上海优秀发明选拔赛金奖，最终成果经过3年转化，目前已经拿到国家药品监督管理局注册证成功上市并进入临床，让痛风患者能够安心用药了

当然，也不是所有研究成果都能顺利转化

近几年，我们课题组发现了一系列用于诊断骨髓增殖性肿瘤分子标志物新技术，能够通过多靶标定量的检测方法，早期发现骨髓增殖性肿瘤

骨髓增殖性肿瘤是一种被忽视的血癌，是一类以一系或多系(红细胞系粒细胞系和巨核细胞系)细胞增殖为主要特征的克隆性造血干细胞疾病患病初期患者几乎没有明显症状，少数患者会有瘙痒面部潮红乏力等表现

而血栓性疾病是这类肿瘤患者最主要的死亡原因和并发症但由于这种疾病比较罕见，尽管已经研究了近10年，至今仍难以转化到临床应用所幸，近些年国家对于罕见病的关注度越来越高，希望未来这类技术更容易实现科研成果转化

总之，检验医学科医生尽管不是最贴近临床的，却常常被各种优质的科研线索科研素材包围着，只要我们做个有心人，同样可以通过科研为患者提供更多帮助华山医院检验科关明团队随时关注临床需求，对多种肿瘤标志物现有检测技术进行改进，并积极推进临床转化，为临床肿瘤早诊早治提供帮助骨髓增殖性肿瘤的新款数字检测平台

关明教授课题组与中国科学院苏州生物医学工程技术研究所周连群教授课题组在国际著名杂志传感器与制动器:B.化学上联合发表了一篇题为基于纳升反应的数字LAMP技术实现骨髓增殖性肿瘤多种分子标志物的快速定量检测的论文，首次对骨髓增殖性肿瘤（MPN）的多重标志物实现了超敏多靶标定量检测，从而为这种罕见病的早期诊断和靶向治疗提供新的方法

Ph染色体（费城染色体）阴性的经典骨髓增殖性肿瘤是以一系或多系分化相对成熟的骨髓造血干细胞持续克隆性增殖为特征的恶性血液疾病随着分子生物学技术的迅速发展，越来越多的分子标志物被不断发现根据世界卫生组织（WHO）最新的骨髓增殖性肿瘤诊断标准，JAK2MPL和CALR三个基因的突变已被作为骨髓增殖性肿瘤诊断的重要参考指标

关明课题组与周连群课题组医工结合，将LAMP技术快速等温扩增的优势微流控技术高通量的优势和数字PCR技术准确定量的优势进行整合，成功开发了一款数字LAMP检测平台，基于纳米粒子的特殊功能，对现有的LAMP检测体系进行改良，可在60分钟内实现骨髓增殖性肿瘤分子标志物的准确定量检测与现有的商业化数字PCR平台相比，具有检测成本低检测速度快等优势，应用前景良好结直肠癌耐药性可借外泌体判断

结直肠癌（CRC）是世界范围内肿瘤致死的主要病因之一手术切除后化疗是最常用的治疗策略，但耐药性问题却一直影响着临床治疗效果课题组的一项研究揭示了肿瘤基质及外泌体分泌lncRNA CCAL在结直肠癌耐药反应中的新机制，为改善耐药反应提供了潜在的作用靶点该研究发表在国际癌症杂志上

尽管关于肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）与肿瘤微环境中癌细胞之间相互作用已有不少研究，但CAFs如何影响邻近癌细胞的耐药性尚不清楚lncRNA已被证明可调节细胞迁移增殖和凋亡，并有助于多种肿瘤的发展，但在CRC中发挥着何种作用需要进一步探究

该研究发现lncRNA CCAL可促进结直肠癌细胞对奥沙利铂的耐药性，与肿瘤组织相比，CCAL在肿瘤基质中的表达更高该研究证明了CAFs与结直肠癌细胞的相互作用导致旁分泌信号来驱动基质介导的化疗耐药提示，lncRNA CCAL可作为CRC化疗耐药的生物标志物和药物靶点，为CRC的基础研究和临床转化研究带来了新的思路脑脊液循环肿瘤细胞可检测肺癌脑转移

肺癌脑转移是临床上常见且严重的病情，也是肺癌治疗失败的常见原因之一非小细胞肺癌患者在病程中约有30%左右发生脑转移，脑脊液（CSF）的细胞学分析目前仍是肺癌脑转移的金标准，但是对脑脊液中循环肿瘤细胞（CSF-CTCs）的研究目前并不深入

课题组对肺腺癌软脑膜转移（LUAD-LM）患者和原发部位不明软脑膜转移（CUP- LM）患者CSFCTCs标本进行了RNA水平的数字化检测，找到候选基因，并阐明LUAD-LM的治疗方法和机制该研究发表在临床和转化医学杂志

研究人员从5例LUAD-LM患者和3例对照者中分离单个脑脊液细胞，对3792个单细胞转录组进行了测序，并用单细胞RNA测序基因表达分析，对脑脊液细胞进行了综合表征研究

通过聚类和表达分析，发现转移性CTC信号基因在代谢途径和细胞黏附分子分类方面更丰富，这对肿瘤细胞的生存和转移至关重要此外，患者脑脊液CTCs存在明显的异质性，通过量化异质性的程度，发现患者之间的异质性明显高于患者内部细胞之间的异质性

这一研究结果可以通过转移部位细胞周期基因和癌-睾丸抗原（CTA）表达谱的空间异质性以及显示间充质和肿瘤干细胞特性的CTC的比例来解释CSF-CTCs转录组分析可以确定CUP-LM患者进展过程中的生物标志物

该研究首次用单细胞RNA测序基因表达分析了CSF-CTCs的单细胞转录组特征，可促进LMs的早期检测和潜在治疗靶点的识别后续课题组计划建立一种基于RNA的CSFCTCs数字检测方法，以帮助临床诊断肺腺癌软脑膜转移，并关注脑脊液微环境和CSF-CTCs之间的相互作用新型纳米调节器协助肿瘤精准诊疗

光动力疗法（PDT）是光敏剂在激光辐照下将氧气转变为毒性的活性氧进行治疗的一种方法，因其非侵入性高效可控等特性，在肿瘤治疗领域潜力巨大而肿瘤乏氧状态和酸性的微环境，导致了不可逆性的癌细胞转移和低氧相关的治疗抵抗因此，开发出具有氧气调节且抑癌效应显著的纳米平台迫在眉睫

课题组与徐州医科大学药学院高丰雷教授团队联合设计并构建了一种修饰靶向P-PEG-RGD聚合物的智能纳米调节器，用于乏氧肿瘤的多模态治疗该研究成果发表在美国化学学会纳米杂志上

该纳米调节器R-NCNP主要由三部分构成：介孔硅负载的氮掺杂石墨烯量子点（NGQD@HMSN）作为核心结构，在两种波长激光（630980nm）辐照下，实现了协同的光热治疗和光动力治疗；介孔氮化碳（C3N4）层包覆于核心结构上，形成了特殊的壳-壳-芯结构这种C3N4层不仅能够快速分解微环境的内源性水分子产生大量氧气，而且本身可作为高效的光敏剂，同步放大单线态氧的含量，继而增强光动力治疗效果；靶向P-PEG-RGD聚合物的修饰，可以直接靶向乏氧的肿瘤部位，有效解决了肿瘤积累不足癌细胞穿透能力差和正常组织的毒性等难题，从而实现肿瘤的特异性诊断和治疗

课题组对纳米调节器的性能进行了检测，氮化碳光解水效应所持续产生的氧气气泡，反射超声光束并引起组织阻抗失衡，可使超声回波信号连续放大RNCNP调节器本身中空的特性，进一步增强了超声成像的信号另外，氮掺杂石墨烯量子点本身存在的荧光示踪特性和光热效能，实现了高精度高空间分辨率和高灵敏度的超声/荧光/光热的多模态成像，这增加了癌症诊断的精确性，也实现了对治疗效果的实时监控

该多功能纳米调节器以其高效靶向多模态成像优势，可有效实现对肿瘤组织的精准打击和对正常组织的有效保护，为临床耐药和晚期肿瘤的精准治疗提供了新策略

文：复旦大学附属华山医院检验科关明曹国君邓萱吴之源阮浩宇

编辑制作：夏海波

审核：方彤