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摘要药物临床试验风险评估体系的建立可以将质量控制的重心由事后审查向事前预防管控转移，可以更加有效地保障...



摘要  

药物临床试验风险评估体系的建立可以将质量控制的重心由事后审查向事前预防管控转移，可以更加有效地保障药物临床试验质量，更大程度地保护受试者的权益。本文就药物临床试验风险评估体系建立的相关问题进行探讨。

药物临床试验作为新药应用前的人体试验，其获益与风险是并存的。药物创新在全球创新投入中占有的份额越来越大，随之而来的风险也不断加大。鉴于此，国内外药监部门纷纷出台了风险管控的法规。欧美等国对风险管理着手较早，我国2008年以来，随着创新药研发的飞速发展，药品监管部门己开始积极探索适合我国国情的风险管理体系和模式，但尽管有相关法规的出台，临床试验的各方并没有将风险管理引入质量管理，对风险评估更是涉及甚少。我院根据国内外法规及实际情况建立了风险评估制度，并将其引入临床试验的质量管理中，尽可能地将试验过程中存在的风险在试验开展前进行评估，从临床试验机构的角度使风险降到最低，达到有效地保障临床试验质量和受试者权益的目的。

1药物临床试验风险评估管理组织的构建

药物临床试验机构的风险评估质量体系包括机构质控领导小组和专业组质控的两级质控模式，在风险评估的质量体系中各具有不同职能。

机构质控领导小组的主要职责机构质控领导小组主要担负对机构所承担的所有临床试验项目整体质量的保证职责，由药物临床试验机构办公室领导担任组长，主要负责机构质量体系的建立和维护，监督机构质控人员的工作，就临床试验实施过程中遇到的重大质量问题组织讨论。小组成员包括机构办秘书和机构专职质控人员，主要职责是监督和评估各专业质量体系的运行情况，对每个临床试验项目风险评估结果进行审核，从而对各专业质控工作进行监督管理。

专业组质控的主要职责专业组质控由各专业负责人指定，可为专职或兼职，要求独立于所质控的临床试验项目，主要负责监督本专业质量体系的运行，对本专业承担的临床试验项目进行风险评估，根据风险评估结果制定质控计划，进而进行全程质量控制。两级质控可以有效地保障临床试验的质量和受试者权益，使风险最小化。

2药物临床试验风险评估制度的建立

2. 1药物临床试验风险评估制度建立的必要性

风险要素包含在药物临床研究的各个环节，贯穿始终，根据风险经济学的原理，避免风险的方法是减少行为的数量或转移风险，但对医疗机构而言，因减少药物临床试验风险行为而拒绝药物临床试验有悖于医学发展的价值取向。由于风险是一直存在的，是不可能消除的，只有将每一环节的风险进行识别、评估，制定应对措施并监控其实施，才能证药物临床试验的整体风险最低。这个过程的实施需要建立相应的制度来实现。

2. 2药物临床试验风险评估体系文件系统的建立

由药物临床试验机构建立机构药物临床试验风险评估相关的体系文件，包括相关制度、人员职责、标准操作规程和相关表格、记录等。各专业组质控在机构体系文件的基础上，根据本专业特点进行完善，产生适合本专业组的相关体系文件，递交机构审核后生效。

我院药物临床试验机构通过查阅国内外文献，并对文献进行深入分析，结合我院药物临床试验特点，确定评估框架，包括申办方/合同研究组织(CRO)的研发和监查能力、研究药物和试验项目本身的安全性风险、研究者及研究团队的科研实力以及机构的保障能力等几个方面，作为一级评估指标，在每个一级指标下，分别制定具体的评估，作为二级评估指标，将这些要素融合在一起形成“风险评估量表”，量表中对每个指标设定不同的评估标准，并赋予相应分数，根据分数占应得总分的百分比来划分风险等级。

2. 3药物临床试验风险评估的实施

首次风险评估专业组接到临床试验项目后，由专业组质控人员通过“风险评估量表”对该项目进行首次风险评估。风险评估结果经项目负责人确认后，递交机构质控领导小组审核，审核通过后，由项目负责人根据风险等级情况决定是否开展此项临床试验，有争议时由机构质控领导小组组长组织相关专家进行讨论。

再次风险评估临床试验方案经伦理委员会批准后，专业组质控人员对该项目进行再次风险评估，对风险管理等级强度给出评定，最终提交机构审核确定。

制定基于风险管理等级的质控计划根据风险管理等级强度，由机构和专业组分别制定质控计划。专业质控计划由各专业质控完成，每个节点的质控报告及时报告项目负责人和机构质控领导小组。机构质控人员根据风险等级制定机构临床试验项目的整体质保计划，按照计划对临床项目进行审查跟踪，发现的问题及时报告机构质控领导小组组长，并反馈给项目负责人。

风险管理评估动态反馈与调整机构质控领导小组定期对各专业组的临床研究能力进行评估，对于评估为高风险等级的专业，增加监督质控检查次数，必要时给予暂停或督导改进后再继续临床试验的处理。

3药物临床试验风险评估标准化操作流程

3. 1风险识别要素的设计

在风险评估的一级指标下设的二级指标，对临床试验项目风险进行识别，相关的指包括但不限于以下4个方面。

申办方和CRO的研发和监查能力包括企业类型、临床试验经验、同类临床试验经验、在本机构临床试验经验、监查/稽查能力、法规熟悉程度及与国家食品药品监督管理总局(CFDA)沟通能力、数据管理和统计分析能力等。

研究药物及试验项目本身的安全性风险包括药物注册分类、剂型及给药途径、不良反应、研究类型、试验角色、试验盲态类型、试验人群、试验持续时间、研究者手册及药物背景资料、应急方案等。

研究者及研究团队的科研实力包括经验和能力、方案设计能力、试验方案遵从性、临床试验的管理能力、研究团队等。

机构的保障能力包括机构资质和经验、本专业临床试验经验、机构质量控制和质量保证体系、试验用药物管理、试验记录和档案管理、数据管理和统计分析能力、伦理委员会资质和经验、本专业及相同项目伦理审批经验、实验室检测能力等。

通过以上指标进行风险识别，进行风险等级划分。

3. 2风险分析与评价

根据试验项目的具体情况，使用“风险评估量表”对临床试验项目风险进行量化分析。按风险评估量表评估临床试验质量的分险等级，按分数分为以下4个等级。

低风险临床试验的质量完全受控，试验方案设计合理，试验开展遵循法规和方案，试验数据可靠完整;受试者试验预期伤害或不适的可能性很小，程度轻微。

中度风险试验质量风险大于低风险，基本可控。试验方案设计基本合理，发生不影响试验结果的法规、方案违背的可能性增加;受试者发生可逆性的、轻度不良事件的可能性增加。

中高度风险试验质量风险大于中度风险，有失控可能性，但概率不是非常高。试验方案设计有一定缺陷的可能性升高，发生影响试验结果的法规、方案违背的可能性增加，试验数据的可靠性和完整性受到影响;发生可逆性的、中度不良事件的可能性增加，但有充分的监督和保护措施使得其后果最小，严重伤害的可能性非常小到几乎没有。

高风险试验质量风险大于中高度风险，质量失控可能性增加。试验方案有严重缺陷的可能性升高，发生严重影响试验结果的法规、方案违背的可能性增加，试验数据的可靠性和完整性很有可能受到严重影响;发生严重而持续的、试验相关不良事件的可能性增加，或者关于不良事件的性质或者可能性有很大的不确定性。

3. 3风险的控制和管理

常规风险管控专业组质控人员按不同风险等级制定质控计划，质控计划递交机构质控，按照节点对临床试验过程进行现场审查，审查后书写质控报告，及时向项目负责人和机构质控人员报告，并在报告中规定整改反馈时间，要求项目负责人及相关人员将整改结果或者意见解释在规定时间内反馈至专业组质控，质控人员对问题进行跟踪。机构质控人员在进行项目质控时，着重对专业组质控报告中发现的问题进行审查，逾期未进行整改的问题上报机构质控领导小组组长。

风险管控变更调整在出现下列情况时，需要对临床试验项目进行风险再评估，并修改质控计划:临床试验实施过程中出现严重不良事件;各级质控人员发现严重问题，或者发现的问题属于专业内遗留问题，多次提出后仍未整改;临床试验方案进行修改后等。

4讨论

从2010年开始，我院就开始加强药物临床试验质量体系建设，从体系文件的书写，机构人员的调整到各个专业人员档案的建立和培训，都进行了整改。2014年，随着各项法规的不断出台，对临床试验的质量管理需要更上一个台阶，我院药物临床试验机构以I期药物临床试验为试点，提出了将“风险评估”的理论和方法运用到“质量保证”各个环节中的概念，通过二者的紧密结合，采用量表的方法，将药物临床试验的风险和利益进行科学平衡，从而达到提高临床试验质量的目的。通过这种方法更加科学和有据可依地进行临床试验的质量控制。目前，药物临床试验风险评估运行管理己初见成效，临床试验结束后进行质控时发现的问题远远低于风险评估制度实施之前，大多数问题己在临床试验实施阶段，甚至临床试验开始前就己经通过风险评估发现并制定了相应的预案。将事后审查变成事前干预，既降低了受试者的安全性风险，又保证了临床试验各方的利益，达到了风险利益平衡化。

来源：中国医药指南2016年3月第14卷 第8期

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