TOC放行清洁验证的局限性浅析

TOC放行清洁验证的局限性浅析...





TOC关于在清洁验证中广泛被流传的放行标准是“用TOC测试并采用纯化水项下TOC限度值放行清洁的非专属方法”，即500ppb即视为清洗满足法规要求，下面看看我们这一广泛流传的流言是真是假。

先看化学物质的残留，列举活性物质（公认的OEB2~5）的一些数据和国际上被ICH列为一类禁止使用的溶媒的代表作为目标物，进行理论推演：

下表是这些代表物质的信息：（来源于：化学物质毒性数据库和ICH官方文件Q3C）



下表中均为注射剂产品为代表药物和信息，体重70kg计算，NOEL见下表，NOEL=LD50*BW/2000。



注1：ICH Q3C中关于容剂残留就算是采用的体重为50kg，个人认为更合理。

MACO=LD50*BW*MBS/(2000*FS*TDD)，计算选择上述产品的TDD最大值作为下一批次产品，假定原料药批次为10kg，对应的产品为多西他赛，选定多西他赛为下一产品：并分别计算MACO值为黄色条纹，采用MACO=ADE*BW/TDD以及PDE近似等效ADE模式计算，MACO值为蓝色条纹。


如采用OEL值计算ADE值，采用ADE=OEL*V/F1/F2/F3，其中V为10立方米，F1为生物等效性差异，F2为人体差异，F3为安全系数。环磷酰胺和多西他赛的ADE值为0.01μg/天，氟达拉滨的ADE值为0.08μg/天，放线菌素D的ADE值为0.0001μg，丝裂霉素的ADE值为0.0002μg，戊柔比星的ADE值为0.01μg，拓扑替康的ADE值为0.0003μg，格拉司琼的ADE值为0.2μg，与上表中的PDE值差异还是蛮大的。为计算方便，取大值，从上表中可以看出，基本上采用PDE和ADE模式数值偏大。

假定残留均全部转移至下一批次的产品中，并且被相同质量的纯化水全部溶解，计算水中各物质的量，将各种系数和安全系数至于1，终淋水所取样设备面积占总面积的10%。


上表中红色条纹的是非常危险的信号，我们的样品回收率、取样回收率均考察的是1，这个是极致情况，安全系数取值为1，风险非常之高，之所以选择这种情形，就是在最极端最危险的情形，来推算自己的产品处在多产品的风险。



ICH禁止使用的一类溶剂，依然选用上述例子中的下一产品作为参照，条件一样。MAC=允许残留量*MBS



综上所述，化学品中有些用TOC作为非专属性测试方法，直接引用纯化水TOC项下标准不太合适，故此，流传已久的“用TOC测试并采用纯化水项下TOC限度值放行清洁的非专属方法”在某些化学品领域存在局限性。



下面是国内某公司一个年度的纯化水系统监测数据汇总表









此表中没有TOC和微生物超标现象，但是从这些数据可以看出，特别是红色标记的数据，TOC和微生物数量之间完全没有定量关系，甚至连趋势都没有关联性。所以TOC对微生物学的指标和测试也是不敏感的。

综上所述，“用TOC测试并采用纯化水项下TOC限度值放行清洁的非专属方法”属于流言。

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