乳腺癌血管正常化与免疫刺激重编程存在相互调节作用
乳腺癌血管正常化与免疫刺激重编程存在相互调节作用...
- 贝勒医学院：美国的私立医学院，被认为是全美最杰出的医学院之一，位于德克萨斯州休斯敦的德克萨斯医学中心。1900年，该校成立于达拉斯，为达拉斯大学医学部，3年后附属于贝勒大学，并于1943年脱离贝勒大学而独立，并搬迁至休斯敦，现在与贝勒大学是属于两个完全不同的学校。贝勒医学院是全美少数资金超过十亿美金的学校之一，全美能够在医学院、治疗部和生物研究三方面均进入前10%的机构仅有4家：贝勒医学院、杜克大学、旧金山加利福尼亚大学、华盛顿大学。贝勒医学院的研究强项为发育生物学，细胞生物学、干细胞研究。
- MD安德森癌症中心：创建于1941年，1971年美国《国家癌症法案》最早指定的的3个综合癌症中心之一，以美国银行家和世界最大棉花商 Monroe Dunaway Anderson 命名，位于德克萨斯州休斯敦的德克萨斯医学中心，为德克萨斯大学附属医院，是集肿瘤临床诊断、综合治疗、基础医学研究于一体的大型专科医院，在美国乃至全球皆享誉盛名，多次被评为美国最佳癌症研究机构，每年收治来自世界各地的10万余位患者，其中不乏各国政要和富商，包括阿拉伯联合酋长国现任总统哈利法·扎耶德。2011年，为了感谢成功治愈，哈利法·扎耶德向该中心捐款1.5亿美元。
该研究揭示出完整的乳腺癌微环境，包括肿瘤细胞以及被招引至肿瘤并且协助肿瘤生长的其他细胞类型不同亚群。为了更加完整地理解整个肿瘤微环境，必须将其及其所有细胞类型一起分析，利用该方法，首次发现肿瘤血管与免疫系统之间存在相互调节作用。
尽管肿瘤血管比较丰富，但是其功能较差，这是由于其结构和功能异常，例如并未携带足够血液，这就限制了氧气和营养的供应量，并产生不利的微环境，促使一些癌细胞通过血管逃逸，导致肿瘤转移。异常肿瘤血管可能也干扰抗肿瘤的免疫细胞或试图进入肿瘤的药物。
将肿瘤血管的功能和结构恢复正常（血管正常化）一直被认为是一种改进抗血管疗法的新方法。血管正常化能够潜在限制或阻止癌症进展和转移，改善对免疫疗法、化疗、放疗的反应。然而，肿瘤微环境调节血管正常化的机制尚不明确。
该研究将肿瘤微环境作为整体，发现肿瘤微环境的T细胞能够促进肿瘤血管正常化，反向调节也是如此。如果改变肿瘤血管结构使之正常化，那么也能够促进T细胞浸润入肿瘤。
肿瘤血管与免疫系统之间的双向调节此前并未得到阐明。抗血管疗法和免疫疗法已在临床用于治疗，并且取得了不同程度的成功。例如，免疫疗法可成功治疗黑色素瘤和肺癌等。在免疫疗法出现之前，这两种癌症侵袭性极强，无有效治疗方法。但是，仍然有很多患者对免疫疗法无效。同样，对抗血管疗法而言，很多尝试并不如期待，其中原因不明。
该研究提示抗癌疗法应当不仅考虑免疫细胞及其在肿瘤微环境中的活性，而且还应考虑肿瘤血管，这是因为其影响着肿瘤是否能够对免疫疗法产生反应。
因此，该发现提示靶向血管的抗癌疗法最有可能影响抗肿瘤免疫疗法，反之亦然。因此，这就存在将这两种疗法联合产生更好治疗结果的可能性，为这两不同疗法合作研究生物标志物和治疗策略提供理论基础。
Nature. 2017 Apr 3. [Epub ahead of print]
Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming.
Tian L, Goldstein A, Wang H, Ching Lo H, Sun Kim I, Welte T, Sheng K, Dobrolecki LE, Zhang X, Putluri N, Phung TL, Mani SA, Stossi F, Sreekumar A, Mancini MA, Decker WK, Zong C, Lewis MT, Zhang XH.
Baylor College of Medicine, Houston, Texas, USA; MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA.
Blockade of angiogenesis can retard tumour growth, but may also paradoxically increase metastasis. This paradox may be resolved by vessel normalization, which involves increased pericyte coverage, improved tumour vessel perfusion, reduced vascular permeability, and consequently mitigated hypoxia. Although these processes alter tumour progression, their regulation is poorly understood. Here we show that type 1 T helper (TH1) cells play a crucial role in vessel normalization. Bioinformatic analyses revealed that gene expression features related to vessel normalization correlate with immunostimulatory pathways, especially T lymphocyte infiltration or activity. To delineate the causal relationship, we used various mouse models with vessel normalization or T lymphocyte deficiencies. Although disruption of vessel normalization reduced T lymphocyte infiltration as expected, reciprocal depletion or inactivation of CD4+ T lymphocytes decreased vessel normalization, indicating a mutually regulatory loop. In addition, activation of CD4+ T lymphocytes by immune checkpoint blockade increased vessel normalization. TH1 cells that secrete interferon-γ are a major population of cells associated with vessel normalization. Patient-derived xenograft tumours growing in immunodeficient mice exhibited enhanced hypoxia compared to the original tumours in immunocompetent humans, and hypoxia was reduced by adoptive TH1 transfer. Our findings elucidate an unexpected role of TH1 cells in vasculature and immune reprogramming. TH1 cells may be a marker and a determinant of both immune checkpoint blockade and anti-angiogenesis efficacy.
PMID: 28371798
DOI: 10.1038/nature21724
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