聚贤青年讲坛2干眼与Sjögren 综合征

聚贤青年讲坛，意在汇聚医界青年才俊，力求打造一流学术讲坛。讲坛第2期，有幸邀请到眼科林通博士，主讲《干眼与Sjögren 综合征》...

在眼科门诊中，由于眼部不适症状就诊，而又无确切的器质性病变的，很多时候我们会给患者扣上“干眼”这顶帽子。但在这些干眼人群中往往潜伏着一部分患者，常规的干眼治疗对其疗效不佳，称之为难治性干眼。也就是今天我们要谈及的话题干眼和Sjögren 综合征。那么作为一种难治性干眼，Sjögren 综合征（又称干燥综合征，英文简写 SS）有何特殊之处？SS作为一种全身的自身免疫性疾病，我们眼科医生在其诊断和治疗中又扮演着怎样的角色呢？





先从一个病例开始今天的话题。由于患者既往有干眼病史，予复测泪液分泌量和泪膜破裂时间，从检测结果看出患者确实是一名重度干眼患者，双眼角膜的荧光素染色可以发现双眼角膜呈现弥漫性的角膜上皮点状缺损，并且左眼下方角膜见一丝状物，推测患者本次左眼眼痛刺激症状主要是由于左眼的丝状角膜炎引起。因此根据目前的情况我们得到初步诊断:左眼丝状角膜炎、双眼重度干眼、双眼角膜上皮糜烂。那么目前的诊断是否已经完整了呢？



患者既往因“龋齿”多次口腔科就诊，追问病史发现患者近年来口干症状明显，患者是一名中学教师，她描述自己近来上课都要带一大杯水，不然一节课下来，口干舌燥，那么此时我们显然会把这名患者和Sjögren 综合征联系起来。因此建议其去风湿免疫科就诊，进行排查。但血清学自身抗体的检测结果却显示各项指标均为阴性。



根据2002年欧美专家共识提出的SS诊断标准，我们这名患者在眼部症状，口部症状以及眼部体征这三项上都是符合的，但由于确诊SS需要这6项中符合任意4项，并且唾液腺活检和自身抗体血清学检查其中1项存在，或者4项客观指标中任意3项存在，因此目前这名患者尚不能确诊为SS。



由于仍旧高度怀疑其为SS患者，因此建议患者进行唾液腺活检，结果提示腺体内存在淋巴细胞的浸润灶，典型的SS外分泌腺体的病理表现为导管周围的管套样淋巴细胞浸润灶，要求浸润灶中至少要有50个淋巴细胞浸润。这名患者既往多次外院就诊，也诊断为干眼，但始终未被确诊为SS，这个病例的就诊经过提示我们在干眼患者中存在着一群特殊类型，就是Sjögren 综合征，作为一种难治性干眼，其临床诊疗具有其自身特点。



Sjögren 综合征是一个全身外分泌腺体受累的自身免疫性疾病，其诊断和治疗需要多学科的联合，关系比较密切的是免疫风湿科、眼科和口腔科。较多患者因为眼部的不适症状首诊于眼科，因此我们眼科医生在SS的早期诊断中起到重要作用。从这个疾病的命名上，首次较为详细的描述和报道这种疾病的正是一位来自于瑞典的眼科医生Henrik Sjogren，因此以他的名字来命名。



一副写意画《骄阳下的仙人掌》，阐明SS的发病机制：骄阳之下是一片干涸的大地，在这片干涸的大地之上生长着顽强的仙人掌，画中的骄阳形似浆细胞。自身反应性B细胞异常激活形成浆细胞，产生大量自身抗体，抗SS-A和抗SS-B，对外分泌腺产生免疫损伤，最终引起眼干和口干。整幅图形象的描述了SS主要的发病机制和临床表现。



SS患者受累的外分泌腺体常见的有泪腺和唾液腺，泪腺的炎症损伤造成泪液分泌减少，当其分泌泪液功能严重受损或者丧失时造成重度干眼的表现，除了眼干症状，很多患者会抱怨说眼睛里面老有沙子的感觉，还有畏光症状，出门喜欢带墨镜，有些患者甚至说自己欲哭无泪，看韩剧也哭不出来了。同时当唾液腺受损时最为常见的症状就是口干，此外还有部分患者表现为顽固性的龋齿，腮腺炎或腮腺肿大。



作为一种系统性免疫性疾病，其外分泌腺体外的全身表现也多种多样，因此对于SS的早期诊断，并及时监测，对于患者的长期预后有重要意义。



在眼科领域，我们对SS的认识主要是由于其常引起泪液缺乏型干眼，正是因为SS在泪液缺乏型干眼中具有其自身特点，因此将其区分出来。既然将其单独分类，首先我们需要考虑的问题是：SS干眼相比于非SS的干眼有何区别？



2012年BJO一项队列研究显示SS型干眼在泪液缺乏型干眼中占到11.6%，由此看出SS引起的难治性干眼在临床中其实并不少见。从症状和体征严重程度上来看，SS型干眼要明显的重于非SS型干眼。



在临床中较为有提示意义的还是角膜病变特征，SS型干眼往往表现为弥漫性上皮糜烂，部分糜烂上皮融合成斑片状，并且常伴有丝状角膜炎。而非SS型干眼引起的角膜上皮病变则表现为散在的上皮点状剥脱，常局限在睑裂区或下方。



由于临床当中很多SS患者其他系统性损伤还只是出于亚临床期时，往往眼部已经表现出一定症状和体征，因此眼科医生在SS的早期的诊断中还是扮演着比较重要的角色的，小结眼科就诊的SS患者的临床特点：首先是围绝经期女性多见，往往表现为重度干眼，大多数患者会伴有明显的口干症状，角膜上皮的病变比较有特征性，为明确诊断往往需要患者去检测自身抗体，如果依据不足的时候，还需要患者进行唇腺的活检来明确诊断。



总结之后再次强调下眼表的体征对于SS诊断提示作用较大，除了前面提及的角膜上皮病变特点，这部分患者角膜表面可看到颗粒状或者黏丝状的分泌物。



此外通过虎红或者丽丝胺绿染色，可以观察到SS患者结膜的改变，可将失活变性上皮细胞和缺乏粘蛋白覆盖的角结膜上皮细胞着染，主要表现为以角巩缘为基底的楔形染色。



SS在临床中也分为原发性和继发性，继发性的SS往往有迹可寻，如这位患者眼部体征高度怀疑SS，追问病史发现其存在类风湿性关节炎病史10年余，虽然全身治疗较为积极，但我们仍可以看到患者的手指远端关节仍有轻度的畸形。



该患者自身抗体抗SS-A和抗SS-B均为阳性，类风湿因子也轻度升高，因此确诊为继发性Sjögren 综合征，临床中继发性SS需要合并其他明确的结缔组织病，最为常见的是类风湿性关节炎，其次还包括SLE，系统性硬化病，结节性动脉炎等。



下面我们再看另一例患者，如图所示，患者左眼角膜周边可见一接近环形的病灶，这样的病灶特点我们首先考虑是否有感染因素引起，但角膜刮片和角膜共聚焦显微镜检测均没有找到病原学证据。



在查体时我们留意到患者对侧眼角膜可以看到片状的角膜上皮病变，翻阅患者的病历本发现患者以往也因干眼多次外院就诊，因此我们复测泪液分泌量，也是属于重度干眼的范畴。综合这些情况我们认为患者存在免疫性因素可能，建议其进行血清学自身抗体的检测，结果发现抗核抗体强阳性，抗SS-A、B均为阳性，因此诊断为原发性Sjögren 综合征。



患者确诊后风湿免疫科给予强的松片和羟氯喹口服。眼科局部给予环孢素滴眼液和人工泪液治疗。一个月之后，复诊发现患者病情未见好转，反而出现角膜上皮缺损，角膜水肿加重，询问情况发现患者得知口服激素和羟氯喹有一定的副作用，患者不敢服用，只是单纯的眼部用药。根据这样的情况，我们嘱患者家属监督其服药，4周之后复诊时情况明显好转，角膜上皮逐渐愈合，结膜充血减轻，此后患者定期于风湿免疫科随访调整用药，眼部使用环孢素滴眼液和人工泪液维持治疗，最后复诊时我们看到其左眼角膜病灶基本消退，仅残留了局部的云翳。



这名患者的体征和棘阿米巴角膜炎相似，但整个病程有明显的差异，棘阿米巴角膜炎进展较快，预后较差。



从这例患者的治疗上，我们可以看出风湿免疫科的全身用药对于SS患者眼部症状的缓解也是非常重要的。另外对于眼科的局部治疗来说，参考干燥综合征型干眼的治疗指南，主要包括以下策略，基础是眼表保湿，包括人工泪液、泪道栓塞、保湿眼镜等，其次是眼表抗炎，促进上皮修复以及缓解眼部刺激症状。值得关注的是对于干燥综合征来说，往往存在眼表炎症，这种炎症状态不利于角膜上皮的修复，因此局部使用低浓度激素或者免疫抑制剂来减轻眼表炎症，有利于改善角膜上皮修复的微环境。



这例SS患者确诊后予全身强的松片和羟氯喹口服，局部给予低浓度激素和人工泪液，一月后可以看到角膜上皮病变明显减轻。两例Case更加提示我们对于SS治疗，全身治疗是基础，并且要重视患者用药依从性。



图示的是一位长期门诊随访的SS患者的角膜点染示意图，我们可以看到患者的角膜上皮点染情况存在明显的波动性，这也是SS患者的病程特点，针对这一特点，我们临床中局部抗炎的策略又是如何呢？局部抗炎药物又该如何选择？



对于眼科首诊的SS患者，眼部炎症反应较重，眼部刺激症状明显，早期可以考虑采用局部低浓度激素，有助于及时减轻患者的眼表炎症和眼部症状，此后如果考虑到长期使用激素存在相关副作用，可考虑换用免疫抑制剂如环孢素滴眼液维持治疗。



虽然对于SS的治疗，全身用药较为重要，但其中氯喹或羟氯喹在长期使用时仍应警惕其对视网膜的毒性作用。那么我们眼科医生对于这类长期服用抗疟药物的患者应该起到“保驾护航”的作用。



最后对于SS我们还需要留意，这类患者行眼部手术需谨慎。以往有报道SS患者白内障术后发生无菌性的角膜溃疡穿孔。图中这位患者，初诊是因为双眼翼状胬肉就诊，患者自身要求行手术治疗。我们查体时发现患者双眼角膜上皮糜烂，泪液分泌量也极差，这些体征高度提示SS的可能，因此建议患者行血清学自身抗体检测。



结果支持Sjögren 综合征，患者目前的情况显然不是行双眼翼状胬肉的最佳时期。当然即便是患者通过全身和局部的治疗，病情好转，行手术治疗后仍应加强术后随访。



讲者致谢：

感谢我的博士生导师龚岚教授，在病例诊疗中所给予的指导。



眼界聚贤庄●评语

感谢林通博士接受邀请，来到眼界聚贤庄讲课。干眼症是眼科门诊患者最常见的主诉症状，而Sjögren 综合征是潜伏于干眼症中的特殊疾病。林博士的讲课，从几个病例入手，结合文献报道，娓娓道来Sjögren 综合征的发病机制、临床表现特点，并且诠释其临床治疗的个人经验与观点。相信林博士的精彩讲课，将帮助大家提高对于眼表疾病的认识水平。

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