Ann.Rev.Med前列腺癌去势耐药机制和治疗药物

前列腺癌前列腺癌是男性最常见的癌症诊断之一，是仅次于肺癌，男性癌症相关死亡第二位。...





前列腺癌

前列腺癌是男性最常见的癌症诊断之一，2017年在美国确诊的新病例超过161，000例，中国2016年前列腺癌新增约120,000例。在美国，前列腺癌是第二位的男性癌症相关死亡原因。

大约90％的前列腺癌被限制在前列腺和邻近组织,预后很好。局限性前列腺癌的治疗主要用手术、辐射或主动监测。其余10%的病例转移性疾病，这种疾病通常是无法治愈的。此外，前列腺癌有偏好选择用于骨转移，引起显著的疼痛和发病率

前列腺是一种雄激素依赖性器官，仅在男性身上发现，大多数前列腺癌维持雄激素依赖性。因此，转移性前列腺癌的治疗一直是雄激素剥夺疗法(ADT)，通常是用促性腺激素释放激素受体(GnRH)拮抗剂(Egarelix)或长效激动剂进行阉割疗法。对ADT的反应一般是好的，表现在循环中前列腺特异性抗原(PSA)的减少，骨痛的改善，肿瘤负担的稳定。随着时间的推移，对ADT的反应减弱，癌症以去势耐药前列腺癌(CRPC)的形式进展。CRPC是大多数前列腺癌死亡的原因，因此，CRPC在过去几年中一直是基础研究和药物开发的焦点。



去势耐药前列腺癌机制

• 雄激素受体的过表达及突变

在CRPC病人，ADT照顾快期间，发现AR上调。在AR拮抗剂（flutamide，氟化酰胺;）治疗的病人中，发现了AR配体结合结构域的突变T877A(revised numbering,T878A)。所以药物剥夺治疗引起AR上调，AR拮抗剂治疗会引起AR配体结合结构域突变。其他混杂的AR突变已经在CRPC中被发现，AR剪接突变是另一个机制。

• 3β-HSD 1的调控异常

3β-HSD1是催化肾上腺前体类固醇转化为睾酮、双氢睾酮和雌激素的关键酶。在前列腺癌(PCa)的研究中,大量研究证明HSD3B1(1245 A C)等位基因变异体与PCa患者的去势抵抗性密切相关,可作为激素敏感性PCa患者雄激素剥夺治疗反应差的预测标志物。而且,近年来的研究发现HSD3B1基因与甾体类CYP17A1抑制剂阿比特龙的体内代谢密切相关。

• 雄性激素受体向糖皮质激素受体转换

通常情况下，当强效的AR拮抗剂如恩杂鲁胺有效地阻断AR时，糖皮质激素受体(GR)就会作为一种代偿机制出现，从而驱动正常调控的一组基因的表达，从而增强AR拮抗剂的抵抗力。GR刺激可能具有与AR转录程序无关的其他促肿瘤作用。

糖皮质激素代谢中存在促进GR刺激的肿瘤内改变。AR到GR的转换伴随着AR拮抗剂的抵抗，伴随着肿瘤11βHSD2表达的减少，从而延缓了皮质醇向可的松的转化，增加了肿瘤组织中活性糖皮质激素的浓度，有效地增加了GR的刺激。



前列腺癌药物治疗

前列腺癌治疗用药指导原则如下图：缩写注释

ADT：androgen deprivation therapy，雄激素剥夺治疗

mCRPC：metastatic castration-resistant prostate cancer，转移去势抗性前列腺癌

nmCRPC：nonmetastatic castration-resistant prostate cancer，非转移去势抗性前列腺癌

PSA：prostate-specific antigen，前列腺特异性抗原

治疗药物

• Cabazitaxel（卡巴它赛）卡巴它赛是Sanofi-aventis公司研发的前列腺癌的二线药物，是一种化学半合成紫杉烷类小分子化合物。卡巴他赛（Cabazitaxel）的I期试验中，研究者观察到卡巴他赛的毒性剂量界限为25 mg/m2，毒性反应为显著粒细胞减少性发热，基于毒性剂量因此推荐的II期剂量为20 mg/m2。尽管如此，更高剂量25 mg/m2仍被应用于关键的III期TROPIC试验中，使得卡巴他赛得以批准。

• abiraterone acetate（醋酸阿比拉特龙）abiraterone acetate，商品名：Zytiga,醋酸阿比拉特龙，杨森制药产品，进入美国基本药物清单（Essential Medicines List），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。Zytiga是一种口服药物，在体内被转化为阿比特龙，这是一种雄激素生物合成抑制剂，在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中阻断CYP17介导的雄激素生成，而雄激素能够刺激前列腺癌细胞的生长。自2011年首次获批以来，Zytiga已获全球100多个国家批准，与强的松/强的松龙联合用药：联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗新诊断的高危转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）成年男性；用于ADT治疗失败的无症状或轻度症状、且不具有化疗临床指征的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成年男性；接受多西紫杉醇化疗方案期间或之后病情进展的mCRPC成年男性。

• enzalutamide（恩杂鲁胺）批准日期：2012年8月31日；公司：Medivation Inc.和 Astellas Pharma Inc。Xtandii是一种雄激素受体抑制剂适用于治疗有转移去势耐受前列腺癌既往曾接受多西他奇[docetaxel]患者

• Radium-223Radium-223，二氯化镭注射剂，2013年11月15日拜耳（Bayer）抗癌药物Xofigo（radium 223 dichloride，镭223二氯）已获欧盟委员会（EC）批准，用于有症状骨转移（symptomatic bone metastases ）及无已知内脏转移（no known visceral metastatic disease）的去势抗性前列腺癌（CRPC）患者的治疗。
• Sipuleucel-Tsipuleucel-T是一种自体细胞免疫疗法，是DENDREON公司开发，也称为Provenge。它可以激活患者自身的免疫系统对抗肿瘤的发展与转移。其主要有效成分是经过前列腺酸性磷酸酶（PAP）重组蛋白和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）重组蛋白激活的抗原递呈细胞。PROVENGE是FDA批准的唯一一种由患者自身免疫细胞治疗前列腺癌的免疫疗法。2010年4月获得美国FDA批准用于治疗无症状或最小症状的mCRPC。
• Lynparza(olaparib)奥拉帕尼Olaparib，商品名：Lynparza，阿斯利康，Lynparza是一种多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制剂，它可阻断参与修复受损DNA的酶。这款药物适用于高度预处理的与BRCA基因缺陷相关的卵巢癌。基于临床研究phase II TOPARP-A的优越表现，被FDA批准用于前列腺癌。
• Pembrolizumab（Keytruda）1b / 2 KEYNOTE-365 试验显示，Keytruda 与其他药物联用治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者获得了积极的数据，但有效性还需要继续评估。K药FDA获批适应症：上皮细胞癌（两个适应证：一线不耐受铂类，二线）、高度微卫星不稳定性实体瘤、结肠直肠癌、小肠肿瘤、肉瘤、子宫内膜癌、乳腺癌、甲状腺癌、胆管癌、尿路上皮细胞癌、腹膜后腺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、小细胞肺癌、前列腺癌、肾细胞癌、大B细胞淋巴瘤、胃癌、宫颈癌。。经典免疫检查点药物伊匹单抗ipilimumab，在mCRPC的两期试验中均未达到其主要终点OS

主要参考文献

1. Min Yuen Teo,Treatment of Advanced Prostate Cancer，Annu. Rev. Med. 2019. 70:479–99
2. Richard J. Auchus，Sex Hormones and Prostate Cancer，Annu. Rev. Med. 2020. 71:17.1–17.13(Changes may still occur before final publication.)

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