Nature子刊：再见，PD-1！你好，TIM-3！

众所周知，PD-1（programmeddeath1）是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员,其...

众所周知，PD-1（programmed death 1）是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。

TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）是一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的衰竭。

与CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4），PD-1（programed death-1）相同，TIM-3也是目前研究最多的免疫治疗的靶点之一。因此，TIM-3引导免疫耐受的机制十分值得研究。哈佛大学医学院Richard S. Blumberg课题组曾在《自然》杂志发表了他们对TIM-3引导免疫耐受的机制的研究。

近日，Hammerman和他的同事发表在《自然》杂志上的一项研究结果表明，适应性耐药造成TIM-3和其它免疫检查点上调。研究人员用2个临床恶性肺癌基因突变模型，如EGFR和KRAS基因，用完全免疫感受态小鼠做实验。在PD-1阻断抗体治疗前、中、后分析肿瘤免疫微环境。几个免疫检查点的表达--最明显的，TIM-3在用抗PD-1治疗产生耐药性的动物的T细胞中高表达。在独立实验中，当抗TIM-3抗体与抗PD-1药物联用时可抑制抗PD-1治疗耐药性的产生。

重要的是，作者用2例曾接受抗PD-1治疗后疾病进展的肺腺癌患者的样品进行了验证研究。收集这些患者的胸腔积液标本对其中存在的免疫细胞进行分析，其表型与源自5例未接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌患的免疫细胞相比，高水平的TIM-3而非其他免疫标记物，在那些已使用抗PD-1治疗产生抗药性的患者的T细胞中被检测到。

这些结果表明，使用抗PD-1疗法治疗失败与限制抗肿瘤免疫反应的免疫检查点的上调有关。Hammerman表示，“这种机制已经在传染病的文献被证明，但此次是在癌症中的首次报告”。未来的研究需要解决免疫反应如何在治疗期间被监测的问题，以发现可加强PD-1/PD-L1阻断效果的新方法。正如Hammerman所言，“PD-1/PD-L1治疗反应在大多数患者中仍然不理想，有许多需要学习和改进的地方。”

与其他免疫检查点分子不同的是，TIM3 并非在所有 T 细胞激活后得以上调，仅在 CD4+ 辅助 T 细胞 1（Th1）和 CD8+ 细胞毒性 T 细胞中上调，参与协同抑制作用。在由其配体 galectin-9 激活后，TIM3 会抑制效应 T 细胞的活性，并引起外周耐受。TIM3 在 T 细胞在肿瘤中的损耗中起着关键作用。

在黑色素瘤患者中，可检测到 TIM3 与 PD-1 共表达；这一共表达表明肿瘤中 CD8+T 细胞的大量损耗。在 NSCLC 患者中，仅 CD4+ 和 CD8+ 的 TILs 中的 TIM3 表达上调，外周血 T 细胞不出现这一变化。CD4+T 细胞中 TIM-3 的表达与淋巴结转移和肺癌晚期相关。

某项临床前研究表明，在部分实性肿瘤的治疗中，联合抑制 TIM3 和 PD-1 的效果优于单独抑制疗法。

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