专访信达副总裁刘军建： 肿瘤免疫联合治疗，我们还未摆脱“盲人摸象”

生物探索编者按近两年，免疫联合疗法似乎已成为行业公认的、未来肿瘤的治疗模式。那么，联合策略究竟应如何确定？确...



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编者按

近两年，免疫联合疗法似乎已成为行业公认的、未来肿瘤的治疗模式。那么，联合策略究竟应如何确定？确定了联合的疗法后，时间、顺序、剂量如何选择？近日，在BioShare2017苏州站活动期间，信达生物副总裁刘军建博士在接受生物探索采访时表示：“对于如何确定联合策略，尽管现在不是完全“盲人摸象”，但也没有彻底脱离“盲人摸象”的阶段。”

2015年9月，刘军建正式加入信达，负责新药研究工作。这其实已经是他从事新药研发的第三条“跑道”。在艾伯维长达10年的工作经历让他对跨国企业的制药体系有了深刻的了解；而在药明康德短短1年的时间，让他认识到，回归制药公司可能更是他心之所向。

谈及为什么会选择信达，刘军建表示，除了惊人的发展速度、雷厉风行的团队特色，信达的“口号”是吸引他的关键原因。开发、生产老百姓用得起的高端生物药。这简短的一句话，既是目标，也有情怀。

他说：“在疾病方面，各国患者有自己的特点，因此，开发适合不同人群的药物属于精准医疗的一部分。在质量方面，之前很多年，中国的制药都处在‘模仿’阶段，这几年，新药研发逐渐有了起色；从低端到高端，这是一个渐进的过程，但也是我们应该树立的目标。在价格方面，药物质量提升了，相应的成本也会随之增加。因此，如何让老百姓用得起是必须解决的问题。”

1肿瘤免疫联合治疗，我们还未摆脱“盲人摸象”

在BioShare2017苏州站的活动上，刘军建博士的报告主题是“肿瘤免疫联合治疗体系的开发”。近两年，免疫联合疗法似乎已成为行业公认的、未来肿瘤的治疗模式。国内外大小制药企业也在纷纷对联合治疗进行布局。那么，这种联合策略究竟应该如何确定呢？哪种疗法与哪种疗法联合？确定了联合的疗法后，如何进行联合？时间、顺序、剂量如何确定？

被问及这一问题时，刘军建说：“这是大家最关心的问题，也是最难回答的问题。我相信，每个人都有一些答案，但是没有谁现在能给出最佳答案。”

目前，没有任何一家公司能够尝试所有的联合治疗可能性。很多公司的做法是，基于现有的产品线，尝试能够联合的方案，在临床前、临床上做一些探索。但是，这些不同尝试得出的结果在将来会进行一个融合，很可能会得到一个关于联合治疗的完整picture。这些数据的整合，也将帮助医生判断为患者提供哪种治疗方案提供更多的依据。

刘军建强调，对于如何确定联合策略，尽管现在不是完全“盲人摸象”，但也没有彻底脱离“盲人摸象”的阶段。此外，开发免疫联合疗法，除了需要确定联合方案，如何选择病人是另一个大的挑战。寻找能够支持联合疗法的生物标志物也是目前需要克服的难题。

2抢占PD-1抗体市场，必须找到“独特竞争力”

3月24日，默克/辉瑞PD-L1抗体Bavencio（Avelumab）获FDA批准上市，用于治疗默克尔细胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）。Bavencio的获批打破了PD-1/PD-L1市场“三国鼎立”（Opdivo、Keytruda、Tecentriq）的时代，也正式开启了默克/辉瑞抢占市场的“第一枪”。

适应症

虽然说，Bavencio是PD-1/PD-L1领域获批上市的第4个产品，但它却是FDA批准的首个治疗MCC的疗法。对此，刘军建表示，选择一个同类产品未获批的适应症是每个制药公司用的最多，也是最重要的一个策略。借助这种策略，监管机构会考虑到相应的病人目前还没有很好的疗法，在审批时会把重要性提高。

目前信达的PD-1抗体（IBI308）已获得CFDA批准，进入临床I期。近期公布的临床招募信息中，公司选择的适应症是食管癌。这种选择是处于怎样的考虑呢？

刘军建告诉生物探索：“我们之所以选择食管癌，一方面的原因是，包括BMS、默沙东、罗氏在内的公司还没有在这一适应症上做更多的探索，这也类似于默克/辉瑞选择MCC的策略。另一个非常重要的原因是，整个消化道肿瘤，中国患者占的比重较大，因此该适应症的选择也正是体现了信达的初衷，开发适合中国老百姓的药物。”

竞争力

目前，国内PD-1市场竞争非常激烈。大大小小的公司和研究机构不少于一百家。在这种情况下，每个公司的产品，有没有竞争力，有什么样的竞争力非常关键。刘军建说：“信达的PD-1抗体已经表现出了一些优势。”

第一， 分子性状。临床前研究显示，IBI308与PD-1结合的非常好，亲和力比已上市的PD-1抗体强几十倍以上。动物模型研究已经显示出了这种更强的亲和力所带来的更高的疗效。此外，一些初步的临床数据表明，在Receptor Occupancy试验中，给药一段时间后，IBI308对PD-1的占据情况还非常高，而其它同类产品已大大下降。

第二， 临床开发。除了分子性状上的优势，信达也希望能够借助IBI308的临床开发策略，尤其是适应症的选择，找到产品在市场上的定位，确保未来的竞争力。

3被“冷落”的OX40抗体类药物，虽风险大，但有可用之处

除开发PD-1抗体这类肿瘤免疫检查点抑制剂外，信达生物的产品线中还包含了肿瘤免疫激动剂，如OX40抗体。与抑制性受体PD-1的“刹车”功能相反，OX40这一激活性受体的作用可比作汽车的“油门”。尽管，这两类受体同时参与了T细胞的功能调节，但是靶向激活性受体的药物开发远没有靶向抑制性受体“受欢迎”。这背后的原因是怎样的呢？

刘军建向生物探索解释道：“之所以大家对开发针对抑制性受体的药物更有热情，是因为，这类药物可以让我们更‘放心些’。它们所引起的副作用相对更可控。松开刹车和猛踩油门带来的影响是不同的。而激活剂类抗体的作用就相当于在踩油门。一方面，需要很好的控制油门的大小，另一方面，还要小心处理附带的副作用。”

那么，既然开发OX40激动剂类抗体的风险这么大，为何还要去做呢？刘军建说：“目前，抑制剂抗体的获益人群其实并不是很高，大部分患者对PD-1抗体类的疗法响应并不佳。因此，我们希望OX40激动剂类抗体的成功能够对这些不能受益于PD-1抗体类药物的患者起作用。另外，我们也可以考虑将它们进行联合使用，提高疗效。”

4在中国开发Immuno-Oncology疗法的三大挑战

近两年，国家政策以及投资界的积极支持大大促进了新药行业的发展。作为新药研发领域最大的热点，Immuno-Oncology（IO）疗法的开发迎来了前所未有的机遇。那么，在中国开发IO疗法的挑战又有哪些呢？

刘军建认为，最大的挑战是人才储备。具体来说，我们的人才能否将自己的产品做出有别于国内外其它公司同类产品的独特之处，这是药企自身的最大挑战。

第二个挑战是，国内的医院有没有对开展免疫疗法相关的临床试验做好充分的准备。因为，免疫疗法是一类新疗法，可能会在临床试验中带来之前没有遇到过的问题。

举例来说，最初在国外进行PD-1抗体临床试验时，药物注射后，前几个月，患者的肿瘤并没有缩小，甚至有些患者的肿瘤还增大了。按照从前的经验，这类疗法肯定是失败了。但是事实证明，这其中有一些可控的因素，一些患者的肿瘤在给药几个月后又开始缩小了。这些别人已经遇到过的问题，我们可以借鉴参考，但是，肯定还有一些问题是还没有出现的。临床医生如何处理这些问题将是另一项挑战。

第三个挑战是，医疗监管体系对这类新疗法的认识和认可度。这是非常关键的。一旦证明药物有效，监管机构能否加快审评，快速将这类药物推向临床，也是一项挑战。

52-3年内，国内会有PD-1/PD-L1抗体上市

目前，在国外，抗体药物已成为医药行业非常重要的组成部分；然而，在国内，抗体在临床市场上的渗透依然非常低。受品种少、价格贵等因素的影响，很多患者并没有用到抗体药。未来5-10年将是国内抗体行业的飞速发展时期。同时，由于这两年的抗体新药研发大部分是围绕肿瘤免疫在进行，因此，抗体行业与肿瘤免疫行业发展的趋势可能会形成相近的曲线。

由于每个公司的都在全力推进各自的项目，同时，国家的整个审评程序也在大大提升，刘军建认为，未来2-3年内，国内就会有PD-1/PD-L1抗体上市。

关于刘军建博士

刘军建博士从事新药研发及科学研究近20年，曾先后就职于艾伯维和药明康德等国际大型制药公司，分别担任资深科学家、执行总监等职；具有丰富的抗体新药研发领导经验，和出色的团队建设及管理能力；于2015年9月加入信达生物制药（苏州）有限公司，负责公司的新药研究工作，包括组建新药研究团队，建设抗体发现及改造技术平台，搭建在肿瘤、自身免疫病和眼科疾病方面的新药产品链。刘博士还在肿瘤、自身免疫病、抗体工程等领域公开发表研究成果，包括：已授权专利5项、专利申请20余项、研究论文10余篇、专著章节1篇、及受邀国际会议报告多次。本文系生物探索原创，欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载，须在正文前注明来源生物探索。

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