1971NEJM 到2014 Cancer Cell , 半个世纪，写一篇声情并茂的假说

穿越半个世纪，抗血管生成治疗策略再验证：从“饿死肿瘤”到“改善缺氧”...

Rakesh K. Jain有近10个作用于VEGF或其受体的抗血管生成药物已经获批用于肿瘤治疗。但是，这些为了达到阻断血流供应目的分子，常常引起缺氧，从而导致疾病进展或耐药发生。

越来越多的临床数据证实，那些能够从抗血管治疗中，获得更好的肿瘤灌注或者氧供的病人，往往能活得更长。

因此，那些致力于缓解肿瘤缺氧，同时改善血液灌注的策略，能够提高 放疗，化疗，免疫治疗的疗效。

在这里，我总结了我们在过去的数十年从临床前研究和临床研究获得的知识和经验，并且对改善和提高抗血管药物对于恶性疾病的疗效提供策略。



促血管生成和抗血管生成因子之间的失衡，以及肿块的物理压迫，导致血管异常，和肿瘤的血供异常。这种受损的血管供应状态导致肿瘤微环境失衡，肿瘤细胞逃逸免疫系统的识别和攻击，并且增加了cancer cell 侵袭和转移的能力，为高侵袭性和高生存活力的cancer cell ，提供了选择压力。



在缺氧和酸性的肿瘤微环境下，巨噬细胞失去了在组织间巡视，识别和吞噬异常细胞的功能，而被驯化成免疫抑制的状态。(Casazza et al., 2014; Colegio et al., 2014;Finger and Giaccia, 2010; Hanahan and Coussens, 2012; Keithet al., 2012; Motz and Coukos, 2013; Noy and Pollard, 2014;Palazo´ n et al., 2012; Semenza, 2014; Wilson and Hay, 2011 ).

由缺氧和酸性环境诱导的TGF- 和VEGF增加，将抑制T细胞的活性，并且抑制树突细胞产生肿瘤抗原递呈给淋巴细胞。(Barsoum et al., 2014; Calcinotto et al.,2012; Gabrilovich et al., 2012; Palazo´ n et al., 2012 ).



缺氧和酸性环境直接诱导，骨髓来源的抑制细胞，树突细胞，肿瘤细胞表达PD-L1 immune checkpoint protein,导致免疫抑制和免疫逃逸。（Noman et al,2014)

缺氧和酸性环境给了肿瘤干细胞 “可乘之机”，并且介导了炎症反应，导致对放疗和其他治疗的耐受抵抗（Wilson and Hay,2011)因此，修复肿瘤血管，使肿瘤微环境正常化，是延缓肿瘤进展提高治疗疗效的重要策略。促进血管正常化和妨碍血管正常化的因子



Groundbreaking hypothesis :1971年，Dr. Judah Folkman,提出通过阻断血管生成，饿死肿瘤，能够延缓肿瘤进展改善患者生存（Folkman，NEJM，1971）。Napoleone Ferrara团队成功克隆VEGF成为抗血管治疗领域的turning point。（Ferrara，2002）。VEGF被证实与血管内皮细胞的关键生长因子（Dvorak，2002）。这一发现催生了针对抗血管治疗的小分子TKI抑制剂，和大分子单抗，来阻断VEGF和它的下游信号通路



但早期对这一类药物的期待是，单药治疗能够降低肿瘤血管的密度，延缓肿瘤的生长。



抗血管生成大分子单克隆抗体 Bevacizumab，在多个Phase III的研究中，显示，只有在与化疗联用时，才能够延长生存。这样的临床发现似乎与最初的设想相悖



为什么被设计用来摧毁肿瘤血管的药物，需要通过提高其他通过血管到达目标病灶的药物的疗效，来实现生存获益呢？



对于这一矛盾问题，我的解释是（RK.Jain)，抗血管药物（简称AA -antiangiogenesis) 的 “明智的”应用，能够短暂的“正常化”肿瘤血管的结构，导致血流灌注的增加。从而改善缺氧和提高药物的送达率（Jain，2001）。

而正常化的血管也能够抵抗肿瘤细胞从原发病灶的脱落，可能可以抵抗转移（Jain，2005）。

这一假说，看似矛盾，但能够解释，为什么Bevacizumab（贝伐珠单抗）能够提升和改善化疗药物的作用，更重要的是，为这一类的联合治疗提供指导纲领（Jain et al,2016)。



一系列的preclinical 研究，支持了抗血管药物（AA）能够正常化肿瘤血管的假说(Izumi et al.,2002; Jain et al., 1998; Tong et al., 2004; Winkler et al., 2004; Yuan et al., 1996 ) 。

这些研究也提示了，拮抗VEGF信号通路和上调血小板调节蛋白能够显而易见的“修剪”删除小鼠肿瘤细胞渗漏的不成熟的血管，从而重新塑造剩余的血管结构，使其看起来更类似于正常血管。表型结构的改变，也能够带来功能的改善 ：IFP （间质压力）的减少，肿瘤缺氧状态的改善，从这些血管中输送的大分子药物对肿瘤细胞的浸润。

1. 增加的血管灌注和氧供能够延长生存；
2. 血管正常化的抗肿瘤效益，由AA药物的剂量和联合药物的大小，所影响；
3. 针对VEGF和VEGFR的治疗，可能提供不同的临床结果；
4. 血管并不是AA药物的唯一作用目标；
5. 一些针对肿瘤驱动基因通路的药物，也同样具有血管正常化的作用；
6. 将抗肿瘤药物与针对驱动基因通路的药物联合，将是很好的新策略；
7. 血管正常化，将提升免疫治疗的作用：改善缺氧环境，和酸性环境，帮助T细胞和免疫效应细胞恢复“战斗力”

Rakesh K. Jain  ，这个笑容可掬的学者，已经发表了600余篇论文，截至到2015年12月，他的论述被引述了70,000余次，他是2014年-15年被引述 cited最多的1%的科学家之一。他对抗血管的执着和热情，持续了10余年，孜孜不倦，讲述着一个声情并茂的假说。让我们可以相信，抗血管治疗是重要的治疗策略，一个独立却协同的类目 category ,它还没有“饿死肿瘤”，但是它让医学科学，认识了肿瘤微环境，与2016年发表的在 SCIENCE上讲述 血管生成拟态（vasculogenic mimicry，VM）的假说，一起，让我们，对肿瘤，这个狡兔三窟的聪明可怕的对手，有新的更近的认识。当我们能够全面地认识肿瘤，这一古老疾病的本质，肿瘤的治疗将变成一门精准的理性科学，一门现在的执业者都认不出来的科学。《众病之王》

Antiangiogenesis Strategies Revisited:

From Starving Tumors to Alleviating Hypoxia.  Rakesh K.Jain , cancer cell ,2014

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