下一个风潮，谁是对的人？

下一个肿瘤治疗的风潮，就在免疫联合治疗，现在，科学家们正努力保证他们能够找到正确的couple...







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在肿瘤治疗史诗上，没有一个成就比儿童白血病更引人注目。从1960年到2000年，科学家们殚精竭虑地让罹患白血病儿童的存活率从1/10上升到了9/10. 如果我们仔细追溯这一成就的来源，会发现，我们并非找到了传说中的神奇子弹，而是通过仔细的研究我们已经拥有的武器，并深思熟虑布局将这些武器“组装”起来实施强大的联合策略。

Jedd Wolchok：这不是简单的把所有的药物都倾倒在一块儿。而是我们需要知道背后的机制，以指导什么时候该给予什么。

儿童白血病的成功给今天的肿瘤治疗提供了很好的教材。当新的治疗方案免疫治疗出现在人们的视野，对于“组装式武器“的期望再一次成为风潮。这种被称为checkpoint inhibitor的药物，让这整个医学界兴奋不已。将这种新型”免疫系统兴奋剂“与我们已经熟知的治疗相结合的临床研究层出不穷：放疗，化疗，抗肿瘤病毒，细胞治疗以及其他。Crystal Mackall

这是一个”大爆炸“的领域

在肿瘤学界，快速扩张的风潮常常令人最终体味失败，尤其是对于这些药物放在一起到底会发生什么，我们知之甚少。

一些观察者警告说，盲目的进行联合治疗的研究，无异于”包办婚姻“--为了把已有的compounds 都”物尽其用“ 甚至仅仅只是商业联盟。

Alfred Zippelius

在很多时候，我们毫无理性的前行着，我怀疑，在接下来的几年中，我们会越来越多的听到有关免疫治疗的坏消息。“但同时，很多肿瘤医生认为，没有时间进行审慎的等待，因为他们的病人正在大排长龙，焦急的等待着下一个可及的临床试验。”我有大量的病人能够从联合治疗中获益，临床试验已经供不应求，”Antoni Ribas，“我们永远在等着下一个。

免疫治疗已经问世将近一个世纪，早在人们观察到有些病人的肿瘤在接触了细菌感染之后神奇的消失了。这种现象催生了一种假设：也许免疫系统能够在被感染”激惹“了之后杀伤肿瘤。这个概念十分诱人。为了对付肿瘤的fast-evolving biological system，还有什么比fast-evolving biological 免疫系统更合适的？但是科学家们花了数十年才渐渐将这些观察转化成临床应用。

他们碰到的一些障碍，（在他们碰壁之后终于捉摸出来），肿瘤细胞能够抑制免疫反应。T细胞，免疫系统遴选出来用来的武器，有时候会在靠近肿瘤的边缘”按兵不动“。现在我们知道，有一些叫做 inhibitory checkpoint 蛋白的因子，会让T 细胞停止前进并安营扎寨。这些蛋白在正常的情况下能够保护人体免受自身免疫性疾病的危害。但同时他们也削弱了免疫系统识别和攻击肿瘤的能力。1996年，免疫学家James Allison （现在MD Anderson任职），发现当在小鼠中关闭CTLA-4 蛋白通路，能够发挥抗肿瘤的效能。这个研究提示，或许有方法可以让T细胞重新发挥战斗力。

2011年，FDA批准第一个checkpoint inhibitor--一个叫做ipilimumab的药物，作用与CTLA-4--用来治疗黑色素瘤。但进展不过尔尔：大约有20%的病人能够从该药物中获益，并且OS的增加不过4个月。值得注意的是，10年过去了，接受这一治疗并且有效的患者，仍然存活着--这与现在最新的肿瘤治疗药物大相径庭，通常新药会表现出短期更好的缓解，但是疗效不能持久。

ipilimumab是一大波免疫治疗浪潮的”前浪“。BMS，紧随其后，获得了nivolumab，一种PD-1蛋白抑制剂的上市许可。其他的众多公司争先恐后跳入了免疫治疗的大奖池，并且招揽了大批肿瘤学家。“毋庸置疑，这将产生重大的影响”但是即便是checkpoint抑制剂家族极速扩张，这一类药物在同一个地方正在遭遇滑铁卢：只有少数一部分病人能够获得长期持久的缓解。并且一些肿瘤比如前列腺癌和胰腺癌，对此类药物无动于衷。

进一步的研究找到了可能的解释：很多没有肿瘤应答的病人在接受免疫治疗前，并没有T细胞在肿瘤边缘的团聚排列

（用行话说，这些肿瘤并不是 inflamed）。研究者们认为如果可以先刺激T细胞反应，然后将他们募集到肿瘤的边缘，那么checkpoint抑制剂的作用才能够凸现出来。

这一发现为研发免疫联合治疗注入了巨大的热情。放疗和一些化学治疗能够杀死足够的肿瘤细胞以释放抗原，这些抗原将被免疫系统识别为”入侵者“而进行攻击。

疫苗免疫也具有雷同的机制。

Edward Garon

有时候，你甚至可以说，所有的药物都可以跟免疫治疗联合。但事实上，我们都是知道，这是不可能滴。

最早被联合进行测试的是两种免疫治疗药物 --ipilimumab和nivolumab。尽管这两种靶点似乎都用同样的方式攻击肿瘤--抑制T细胞，但他们的作用方式截然不同，PD-1则在T细胞在肿瘤周围环境中浸润时进行阻断。

“只是一种简单的推理，如果你把这两种抑制作用都去除，那么T细胞必然会为抗击肿瘤进入更好的备战状态”

的确，I和N的联合在黑色素瘤病人中将有效率从19%提高到了58%。这种联合也带来了更多危险的副作用，但肿瘤学家们正在学习如何应对免疫治疗带来的伤害。

这种联合治疗的策略看起来是很“接地气”。但也不乏有研究者批评过于“豪奢”。研究者还在进行其他 checkpiont蛋白的联合研究，包括 TIM-3 和 LAG-3，和其他的PD-1抑制剂联合。

这种联合的方式似乎为那些已经“明日黄花”的药物又注入了新的活力。比如CD40.

这种具有免疫刺激作用的蛋白质由于早期临床研究中的失败，已经被很多公司弃如敝帚，但小鼠模型中发现这种蛋白与checkpoint 抑制剂联合可以增强 后者的作用。现在，至少有7个公司正在着手研究这种药物。

这些偶然或必然的发现将带来重大的进展。

Wolchok “我们就像是在驾驭浪潮”。但是从这些可能的联合组合里发现真正有价值的治疗，需要在人体实验前进行严密的临床前设计。

就像化学药物的组合最终锻造了儿童白血病的进展一样，目前对联合方案的“狂热”需要精密的计划，以布局合适的联合伴侣和时机。

靶向治疗药物，就是能够从免疫治疗中获得显著额外收益的治疗品类。将靶向药物与checkpoint抑制剂联合，从原理上来说，可能可以让携带有特定驱动基因的病人获得高缓解率的同时，获得更长的疾病控制时间。

最早开始与免疫治疗联合的药物，是用在黑色素瘤BRAF靶点的药物。但早期将ipilimumab与靶向药物联合的尝试，在观察到实验者出现可能的肝损伤时被中止。没有人真正受到伤害，但是，这是一个重要的警醒。提示说，这种联合可能会导致预料不到的副作用。Wolchok

这是重要的一课，这可能远没有我们想象的那么简单



在临床试验的过程中，重视样本的收集，将帮助早期识别毒性反应。Jennifer Wargo

我们都犯了错，我们只关注临床实验终点，有时候，我们应该对如何进行这些临床研究更加的谨慎“。对话输入对话

目前，Wolchok正在进行一项将MEK蛋白调节的驱动基因通路的药物与免疫治疗药物联合的临床研究。但这条通路对T细胞的生长也至关重要。所有，Wolchok正在试图找到最佳的治疗时机，有一种方式是，在小鼠中，先使用MEK抑制剂来”歼灭“肿瘤释放抗原。他打算静待T细胞开始复苏反应再加入免疫抑制剂。”你需要确保，你不能在试图关闭这条通路的时候，激活免疫系统。“

Garon同样对这样的联合治疗探索充满信心，但同时，他主张对这样的联合治疗有限的疗效保持清醒。从EGFR通路药物的发展沿革，我们能够窥见相同的轨迹，在过去的数十年间，研究者们花费了许多的精力试图将那些缺乏肿瘤应答的病人转化为有效的病人。”也许，这样的治疗药物根本不存在，我希望我们能够获得更好的缓解率，但我们必须谨慎的看待我们的数据。”

研究者们近乎贪婪的获取着那些在各大肿瘤会议上惊鸿一瞥的早期实验数据。

Garon ：“人们站在讲台上谈论着他们的 疾病缓解率，尽管治疗例数只有5。 我们通常应该有更高的门槛。“

他担心，这些远远未成熟的数据，会让一些基层医院的医生在他们更深入的了解信息之前就急于做出治疗决策。

这种狂热的存在也催生了一些，”求快”的临床研究，那些不具有合理性的临床研究。Mackall ：“好吧，有时候，对于我自己出于科学原因进行免疫联合治疗的说法，我都觉得好笑，更多的时候，只是因为这些治疗都在手边而已。”

The perfect blend . Nature 2016

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