EGFR +VEGF:1+1>2？

在EGFR这条通路上，很快会有越来越多的player，在这样越来越热闹，越来越有趣的“格局”中，A+T，这样的combo，wheretofitin?...

2016年6月8日，EU批准 厄洛替尼联合贝伐珠单抗用于 EGFR突变NSCLC一线;

这标志着贝伐珠单抗收获了第一个与靶向药物联合的适应症；

而促成这一切的似乎仅仅是一项Phase II的临床研究EGFR 与VEGF（R）通路 cross -talk扮演着重要的作用“

图1所示。表皮生长因子受体调节VEGF在肿瘤细胞。表皮生长因子受体通过不同的转录因子 在常氧和缺氧条件下 促进VEGF的转录激活启动子。通过MAPK和PI3K信号介导的磷酸化激活SP1，STAT3是EGFR的直接底物。在缺氧条件下,活化的EGFR在转录水平上调HIF，同时作用于PI3K通路。HIF（缺氧依赖性因子）继而在转录水平转录水平刺激HRE（缺氧效应因子）来表达VEGF。HIF-介导的VEGF表达在携带有活化的致癌基因（KRAS，BRAF和HER2）的细胞中也被上调表达。随后的VEGF的分泌进入肿瘤环境促进增殖、生存和肿瘤相关内皮细胞的迁移。HIF还可以充当积极的EGFR表达和活动的调控因子。

低氧诱导激活HIF-2α伴随着EGFR的负转录上调。HIF1和HIF2都可以减弱rabaptin-5的转录,endosomal融合的一个重要中介,从而减少l配体介导的表皮生长因子受体的降解,延长表皮生长因子受体信号的持续时间。图2所示。在内皮细胞EGFR-VEGF信号。正常内皮细胞表达HER2,HER3和,HER4，并且由heregulin /neuregulin 进行负向调节，由betacellulin进行正向调节。细胞生存,由细胞自分泌(intracrine)VEGF / VEGFR2环路调节，通过VEGF信号旁分泌系统进行增殖,迁移和分化。

细胞也表达VEGFR1,至少部分,细胞内。肿瘤相关内皮细胞表达EGFR、HER2和HER4受表皮生长因子和表皮生长因子受体配体正向调控,但已经失去了调节蛋白介导的生长抑制。内皮细胞表皮生长因子受体表达喜欢的环境是肿瘤分泌高水平的TGFα或释放含有驱动基因EGFR的脱落微泡并可以纳入内皮细胞膜。表皮生长因子受体的激活是伴随着增加VEGF的表达和VEGFR2和自分泌VEGF信号的增加。转录因子Ets1和HIF-2a和VEGFR1的表达增加，伴随着EGF和FGF2的过度暴露。

VEGFR1/VEGF的信号活化对于肿瘤内皮细胞的生存非常重要。

存在即有合理性。

在EGFR这条通路上，很快会有越来越多的player，erlotinib，gefitinib，icotinib，afatinib，generics，还有来势汹汹的3rd generation TKI，Tagrisso，（日本已经于16年5月25日上市），在这样越来越热闹，越来越有趣的“格局”中，A+T ，这样的combo，where to fit in?

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