生物谷专访百奥赛图董事长沈月雷博士

百奥赛图：国际一流模式动物平台...

生物谷：我们北京百奥赛图基因生物技术有限公司于2009年11月在北京成立，并在美国、江苏海门、北京大兴和上海张江都设有子公司，同时，我们公司是一家立足中国、辐射世界的模式动物供应商和药物研发服务商。那么，请您举例说明公司的主要业务都有哪些？沈博士：我们的业务主要是以模式动物为核心，开展从基因打靶模式动物的定制与开发、模式动物的规模化生产与供应、到以模式动物为基础的药物研发服务及应用的全产业链业务。

首先，我们建立了高效的基因打靶模式动物制备服务平台，采用国际领先的基因打靶技术，包括基于小鼠胚胎干细胞的基因重组技术、TALEN以及我们自主开发的、基于CRISPR/ Cas9系统的高效基因组编辑EGE技术； 第二，根据国内外药物研发的方向和对动物模型的需求，利用我们的基因编辑平台，百奥赛图自主开发了一系列与重大疾病相关动物模型。同时我们建立了国际一流的规模化模式动物生产基地， 将我们开发的模式动物大规模繁殖起来并向国内外客户供应目前基本可以做到随时大批量提供高质量、同周龄动物模型，满足市场的需求; 第三，基于百奥赛图自主开发的模式动物，我们建立了一个高水平的药物研发服务平台。这个平台主要集中在肿瘤药物体内药效领域。生物谷：模式动物开发平台是我们公司最早、最核心的技术研发平台，国际一流的模式动物开发平台已为国内外客户完成模式大小鼠制备千余种、细胞系模型数百种，得到了客户的广泛好评。对此，我们公司是如何做到的，有何策略和方法维持此优势呢？沈博士：百奥赛图公司最早是2008年6月首先在美国Massachusetts州注册成立的。成立伊始，公司就将主要业务瞄准在基因打靶模式动物开发CRO服务这一领域，并在人才培养，技术优化等方面一直在深耕细作。在美国公司成功运营后，于2009年11月在北京成立了北京百奥赛图基因生物技术有限公司，通过近5年的发展，一直到2014年，公司规模到了100多人。我们也在模式动物这一领域做出了自己的特色，市场遍及国内外几十个国家和地区。一个技术领先的模式动物制备服务平台是公司发展的基础，几年的工作让我们培养出了一支非常有经验、有能力的技术团队。每做一个课题，我们都会通过了解客户的实验目的，找到最优的设计和制备方案。 虽然我们的客户做的都是国际前沿的科研项目，但不是所有客户都对基因打靶模式动物开发和制备有全面的了解，这就要求我们的人员有较高的科学素养和专业水平，能够跟客户进行有效交流，理解他们的实验目的和目标，为此我们建立和培养了一支由来自国内外著名高校和研究机构的高学历人才组成的技术团队。我们只有在技术和人才上不断投入，才能保证我们能够在模式动物开发领域保持领先地位。生物谷：我们公司依托基因编辑平台和大规模动物繁殖中心，利用对模式动物的深刻理解设计出了适合药物研发的动物疾病模型，为客户提供最合适的药物研发方案，最大程度地为客户节省时间和金钱成本。最重要的是我们公司自主开发了以B-NSG为代表的一系列明星小鼠，对此，您能详细介绍一下这种重度免疫缺陷小鼠B-NSG小鼠吗？沈博士：免疫缺陷小鼠的发展经历了几个阶段。从最早发现的T细胞缺失的裸鼠(nude mice)、到T、B细胞双缺失的SCID小鼠（包括NOD-SCID小鼠），再到最近几年应用范围更广泛、免疫缺陷程度更高的NSG小鼠，经历了几十年的发展历程。B-NSG小鼠是NOD遗传背景、Prkdc和IL-2Rg双基因缺失的小鼠，是目前国际公认的免疫缺陷程度最高的小鼠。因为Prkdc（scid）基因的突变，小鼠的功能性T和B细胞缺失，淋巴细胞减少，表现为细胞免疫和体液免疫的重度联合免疫缺陷；IL-2Rg（Interleukin-2受体的gamma链）基因是具有重要免疫功能的细胞因子IL2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的共同受体亚基，该基因缺失后的小鼠机体免疫功能严重降低，尤其是NK细胞的活性几乎丧失。所以，B-NSG小鼠对人源细胞和组织几乎没有排斥反应，非常适合人造血干细胞及外周血单核细胞的移植和生长。在人源细胞和组织移植、人源肿瘤和肿瘤干细胞研究（特别是人源肿瘤异种移植PDX模型构建）、在小鼠体内进行人免疫重建、以及开发新的人类传染性疾病的感染模型等方面具有巨大优势。这种小鼠我们已经开发出来3年了，三年来一直对其进行大规模的繁殖以建立种群。在江苏海门的子公司，有2/3的空间都在生产这种小鼠。从2017年2月份开始对外供应，目前可以供应每月10000~15000只左右，到下半年可以提供每月2~3万只左右，以满足客户对模式小鼠的需求。生物谷：百奥赛图要成为中国规模最大、标准最高的模式动物供应商，还需要做出哪些努力呢？沈博士：在硬件方面，要成为一家高标准的国际一流的模式动物供应商，在硬件上的要求非常高。因为模式动物需要在恒温、恒湿、恒压的SPF或无菌环境里进行繁殖生产，所以动物房从建筑设计和施工到SPF级净化装修等方面都需要比较大的投入。我们是从2014年决定进入模式动物生产供应领域，也就是从一家轻资产的科技服务公司转变成了一家重资产的生产型公司。2016年初，我们位于江苏海门的8500平米动物中心开始正式运行。

这个高水准SPF级动物中心拥有IVC笼位6万多笼，可同时饲养30多万只SPF级模式大小鼠，并且通过了国际AAALAC认证，标志着我们的动物中心已达到国际领先水平。今后几年我们将继续扩大在动物房建设和动物生产方面的投入，包括启动海门动物中心二期工程，以及位于北京大兴35000平米的模式动物基地，将于今年启动建设，这是达成公司发展长期目标的硬件保障。届时百奥赛图将成为中国最大、最高标准的模式动物供应商。

在管理方面，经过一年多在海门动物中心的运行实践，我们培养出了一支非常优秀的模式动物生产团队和设施设备运行维护团队，预计2017年员工数量将达到550人，也为我们继续扩大动物房建设和生产规模奠定了人才基础。

在动物模型开发方面，我们已建立了一个国际领先的基因打靶模式动物开发团队。能够保证我们会不断地自主开发新的动物模型，填充到我们的模式动物生产线里。而且，我们会在今后几年，在欧美国家也建立动物生产供应基地。发展目标是成为一家立足中国、服务世界的模式动物企业。生物谷：利用模式动物构建独有的、具有国际领先优势的药物研发平台，是百奥赛图最根本的特色之一，您能详细介绍一下我们公司建立的重要疾病动物模型开发供应平台以及药物尤其是肿瘤免疫药物的研发服务平台以及肿瘤药效服务吗？沈博士：BMS和Merck药厂PD-1抗体药物的上市，将肿瘤免疫，尤其是免疫检查点抗体药物的研发带进了一个新纪元。肿瘤免疫治疗是国内外众多药企积极投入的一个热门领域。预计将来70％以上的肿瘤可以通过抗体药物得到治愈。与此同时，中国医药企业有可能在肿瘤免疫抗体药物研发领域实现弯道超车。

与小分子药物不同，抗体药物研发由于靶点明确，研发过程更有方向性和可控性。 联合用药以及双特异性抗体研发在今后5年会非常热闹且竞争激烈。由于免疫检查点抗体药物是通过调节免疫系统进行肿瘤治疗，所以，利用动物体内实验是验证和评价这类药效的最佳途径，尤其是联合用药及双特异性抗体药物药效评价。

在选择体内药效评价模型方面，小鼠无疑是最常用的动物模型。首先，小鼠的繁殖快、产仔多，可以快速得到有统计学意义的同周龄、同性别、且足量的小鼠；第二，有足够多的近交系小鼠肿瘤细胞系可以使用；第三，容易建立较稳定的动物－肿瘤模型体系，建立标准化的药效评价平台。

然而，通过比较可以发现，普通小鼠的免疫检查点基因与对应的人类基因之间，在蛋白氨基酸序列上同源性一般在60%左右。所以，一般情况下识别人蛋白的抗体，并不识别小鼠相应基因的蛋白。也就是说，我们一般不能用普通小鼠来评价抗人蛋白抗体的药效。这就需要对小鼠的免疫检查点基因进行人源化改造。比如，将小鼠的PD1基因胞外序列换成人的对应序列，实验结果表明，人源化之后的小鼠可以用于anti-human PD1抗体的药效评价。

此外，我们可以在B-NSG小鼠体内重建人的免疫系统，同时移植来自病人的肿瘤块，用来检验肿瘤免疫抗体药物的药效。由此得到的临床前药效实验结果，更符合临床人体实验结果，会给药物研发公司更大的自信心，可以更好的预测哪个药物在将来的临床实验上会有最好的结果，从而极大的提高成药率，降低研发成本和时间，造福人类。

我们“基于模式动物的药物研发服务平台”，是公司业务的自然延伸。百奥赛图致力于模式动物开发与规模化供应，而模式动物是药物研发过程中不可或缺的重要工具。为做好一个动物模型的设计，我们的技术团队需要阅读大量的国际前沿文献，了解这个基因的序列和功能，以及其在药理药效中的作用，再根据这些知识来决定怎么做课题设计。正因为我们对自己开发的模式动物更了解，我们才能为客户提供最合适的动物模型和药物研发方案，并最大程度地为客户节省时间和研发成本。所以，利用我们自主开发的动物模型开展药物研发服务，特别是肿瘤免疫药物的研发服务，这是公司正在着力打造的新技术平台，也是百奥赛图的特色平台之一。生物谷：请您介绍详细介绍一下我们百奥赛图在国内肿瘤免疫研究领域都做出哪些贡献呢？沈博士：我们是在2、3年前，通过跟君实生物合作开发PD-1人源化小鼠进入肿瘤免疫药物研发这个领域的。利用我们开发的B-hPD-1人源化小鼠，国内多家药企完成了小鼠体内药效试验，并成为其申报IND的有效数据。目前国内大部分PD-1药物研发药企都是利用我们的B-hPD-1人源化小鼠进行PD-1抗体药物的体内药效试验。鉴于免疫检查点人源化小鼠在肿瘤免疫药物研发方面具有的独特作用，我们又完成了一系列免疫检查点人源化小鼠的制备，并陆续进入药效检测服务阶段。这些免疫检查点人源化小鼠包括PD-L1、OX40、CTLA4、CD27、CD47、LAG3、TIGIT、TIM3、4-1BB、CD40等等。我们相信，这些人源化小鼠模型的成功开发，将为国内外药物研发企业进行肿瘤免疫抗体药物研发提供最好的动物模型，加速药物研发进度。

另外，经过3年的努力，我们的重度免疫缺陷B-NSG小鼠已经实现了大规模化生产与供应。这将让更多企业和研发机构可以参与到肿瘤免疫治疗领域，为我国的肿瘤免疫治疗药物研发实现弯道超车贡献一份力量。生物谷：为了给生物医药领域的研究者提供更全面更有力的帮助与支持，我们公司在以后的发展方面会有哪些举措呢？

沈博士：首先，我们会不断开发新的模式动物品系以及可以更好模拟人类疾病的动物模型。实际上，我们在B-NSG的基础上，已经开发出了多个新的模型。我们有更多的肿瘤免疫模型正在研发过程中，同时，我们在糖尿病、心血管和神经系统疾病方面的动物模型也将会陆续推向市场。

其次，我们在江苏海门和北京正在分别建设更大的动物中心。只有实现了模式动物的大规模生产，才能在模式动物供应的时效性、稳定性、质量控制等方面满足用户的要求。

第三，因为我们的模型开发基本是紧跟国际趋势，有些甚至是填补空白，所以，我们也意识到，我们开发的一些新模型在国内还没有客户或很少客户。这就需要我们有一个比较优秀的模式动物应用团队对新开发的模型进行分析和鉴定，建立使用方法和流程，从而在客户需要的时候为客户提供最快的高质量服务。所以我们会加强自己的药物研发服务团队建设。我们这个团队发展目标是可以为客户提供国内外领先的，能够跟国际药企竞争的机会，希望我们的工作能够为我国的新药研发贡献一份力量。

第四，我们将在今后几年，大力开拓国际市场，包括在欧美国家建立动物中心，为欧美客户提供就近、方便的服务。公司的远期目标是成为一家“立足中国、服务世界”的国际领先集模式动物开发、规模化供应和药物研发服务为一体的综合性企业。

来源：百奥赛图

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