五十载，三世代，肝癌治疗升级，始迎免疫黎明
当肝癌遇上免疫，希望在前，未来可期！...
系统治疗一直是晚期肝癌治疗，的重要阵地，既往的系统治疗以化疗、靶向治疗为主。近期，我国自主研发的免疫，检查点抑制剂—卡瑞利珠单抗，获批晚期肝癌适应症，丰富了我国晚期肝癌系统治疗，的治疗格局。本期我们主要来科普一下肝癌系统，治疗的前世、今生及未来。
1
前世——传统化疗
与索拉非尼
全身化疗是治疗肝癌最传统的方法，但表现一直不佳，而且大多数晚期患者身体，条件差，不能耐受全身化疗的，不良反应，反而加重了病情。1976年，阿霉素被用于，治疗晚期肝癌，但临床表现不稳定，结果重复性差，引起了巨大的争论。因缺乏其他的有效方案，阿霉素还是逐渐成为，肝癌标准治疗方案，但是人们普遍认为需要更，好的治疗方案。即便是后续，出现的氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂等，都是以“高毒低效”的治疗模式发展。
2007年，分子靶向药索拉非尼诞生，成为了肝癌第一个获批的，靶向药。索拉非尼为多靶点抑制剂，主要作用为抑制肿瘤血管，的形成与肿瘤的生长。
SHARP研究显示，索拉非尼相对于安慰剂延长了，肝癌患者的中位os近3个月（10.7个月 vs 7.9个月），ORR为3.3%。
另外，针对亚太地区的特别是中国人群的，oriental研究显示中位os改善2.3个月（6.5个月 vs 4.2个月）。
由于当时索拉非尼在，中国不可及，中国专家主导，了each研究，folfox4方案对比多柔比，星用于晚期肝癌系统化疗，研究结果显示folfox4方案orr，为8.6%，中位OS提高1.6个月（5.9个月 vs 4.3个月）。
此后的一些临床研究，不论是靶向，治疗还是系统性化疗，晚期肝癌所治疗中，客观缓解率（ORR）均低于10%，无疾病进展生存期（PFS）低于3个月，总生存期（OS）不足一年，表现差强人意，急需突破。
此后长达10年间，肝癌领域进展缓慢。虽表现不佳，但索拉非尼一枝独秀，无人撼动其“一哥”地位！
2
今生——多靶点开花
免疫发芽
从2017年开始，在全球范围内，多靶点抑制剂全线开花，陆续有仑伐替尼、瑞戈非尼和，卡博替尼获批上市，用于肝癌的一线或者，二线治疗，其中仑伐替尼和，瑞戈非尼已经在国内获批上市。仑伐替尼
REFLECT研究是仑伐替尼与索拉非尼头对头比较的一项研究，结果显示，相比于索拉非尼，仑伐替尼组的中位PFS（7.4个月 vs 3.7个月）、中位TTP（8.9个月vs 3.7个月）和ORR（24% vs 9%）均优于索拉非尼组。OS方面，在总体人群中，仑伐替尼与索拉，非尼没有明显差异，但在中国人群中，仑伐替尼略胜一筹（mRICIST标准）。
考虑到肝癌治疗药物的，缺乏， 2018年8月，美国食品药品监督管理局批准仑伐替尼一线，用于晚期肝癌患者，打破了索拉非尼自2007年，以来肝癌一线治疗尘封十年的僵局。
瑞戈非尼
瑞戈非尼是首个获批的肝癌二线治疗的药物，用于索拉菲尼耐药或者，不耐受的晚期肝癌患者。RESORCE研究显示，相比于安慰剂，瑞戈非尼组的中位os，延长了2.8个月（10.6个月 vs 7.8个月），TTP延长了1.7个月（3.2个月 vs 1.5个月），ORR提高了7%（11% vs 4%）（mRICIST标准）。
基于此，2017年4月，美国fda批准瑞戈，非尼上市，用于晚期肝癌二线治疗。2017年12月，中国nmpa也批准其，上市，用于晚期肝癌二线治疗。
卡博替尼（俗称184）
卡博替尼是第二个，获批的肝癌二线治疗药物。CELESTIAL研究表明，针对只经过索拉非尼治疗，的患者来说，卡博替尼组的中，位os达11.3个月，而安慰剂组只有7.2个月，无进展生存期延长了3.6个月（5.5月 vs 1.9个月），ORR为4% vs 0.4%（RECIST1.1标准）。
鉴于此，美国fda于2019年1月正式，批准卡博替尼用于肝癌二线治疗，但目前尚未在中国获批。
阿帕替尼
阿帕替尼作为中国自主研发的抗VEGFR-2抑制剂，在晚期胃癌被证实安全，有效并已广泛应用于临床实践。阿帕替尼在肝癌治疗，方面拥有出色的临床数据，近日，阿帕替尼治疗晚期肝癌，的适应症申请已被受理，值得期待。
短短数年，治疗肝癌的靶向药物，已有索拉非尼（1线）、仑伐替尼（1线）、瑞戈非尼（2线）和卡博替尼（2线）四款。
但这其中，即便是一线疗效，较好的靶向药，其ORR也只有20%左右，PFS只有7个月左右，这说明大部分肝癌患者，都将进入二线治疗，但就目前数据来看，二线治疗药物瑞戈非尼，的客观缓解率仅为11%，卡博替尼仅有4%，需要新的突破！
花开两朵，各表一枝，在肝癌治疗苦无，进展的时候，PD-1/l1等免疫检查点抑制剂在其他癌，种领域发挥作用，免疫治疗的出现给予医生，和患者极大的鼓舞。2017年，免疫检查点抑制剂在肝癌，领域崭露头角，其中，PD-1抗体o药和k药已经被fda批准用于，晚期肝癌的二线治疗，恒瑞PD-1单抗（卡瑞利珠单抗）也已获得中国药监局批准。
O药
O药是首个获批的肝癌肿瘤免疫治疗药物。2017年9月，美国fda批准了opdivo用于，肝癌二线治疗。在Checkmate-040研究中，数据（RECIST1.1标准）显示，o药二线治疗，的orr为16%-19%。
K药
K药于2018年11月，被美国fda加速批准用于肝癌，的二线治疗，审批依据为Keynote-224研究。数据（RECIST1.1标准）显示，针对索拉非尼，耐药的肝癌患者，K药作为二线治疗药物，ORR高达17%，DCR为62%。
但最新的两个大型，iii期临床试验keynote-240和CheckMate 459研究结果，均未达到预设的主要终点。诸多专家在解读研究失败的原因时都提到了研究设计，本身的问题以及东西方肝癌的异质性。
在国内，o药与k药均，未获批肝癌适应症，中国患者亟需中国，患者的数据。
卡瑞利珠单抗（恒瑞PD-1）
卡瑞利珠单抗目前是，肝癌领域，国内唯一获批，适应症的pd-1抗体。其临床研究，入组220例一线治疗失败的，中国患者，是全球规模最大的针对中国携带，乙肝病毒的肝癌患者的免疫检查点抑制剂临床研究。
数据（RECIST1.1标准）显示，所有患者的ORR为14.7%，12个月OS率为55.9%，中位OS为13.8个月，首次证实了以hbv为主的中国晚期肝癌，患者可以从免疫治疗获益。
特别值得一提的是，在入组人群基线更，弱的情况下，卡瑞利珠单抗取得了不输，于o药、K药的疗效，为治疗选择寥寥无几的晚期，肝癌提供了更多生存的希望。
随着卡瑞利珠单抗肝癌，适应症的获批，中国晚期肝癌将，进入免疫治疗时代。
3
未来——免疫进军一线
联合用药是方向
各厂家都在加快进度向肝癌一线迈进，但在肝癌的一线，适应症当中，联合治疗貌似成为了，大家的“共识”，其中也获得了一些成绩。免疫与抗血管生成药物联合，将成为晚期肝癌一线治疗的前景方案。T+A联合方案
IMbrave150全球组和中国亚组的研究数据（RECIST1.1标准）显示，一线治疗使用免疫（阿替利珠单抗）与抗血管生成靶向药（贝伐珠单抗）的联合疗法，与现有的肝癌标准，治疗方案“索拉非尼”相比，T+a免疫联合治疗方案在，总生存（OS）和无进展生存（PFS）方面均具有临床意义，的改善，ORR为25%，中位PFS为5.7个月，中位OS尚未达到。
目前，美国fda已经授予，阿特珠单抗+贝伐珠单抗联合方案用于晚期或，转移性肝癌一线治疗的突破性疗法认定。
K+仑伐替尼联合方案
KEYNOTE-524/Study116研究数据显示，K药联合仑伐替尼一线治疗肝癌患者ORR为32.8％。中位DOR为11.0个月，PFS 9.5个月。
基于此，美国fda已经授予k药与，仑伐替尼组合疗法突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗，的晚期不可切除的肝细胞癌患者，如后续III期临床顺利，也将入围一线治疗方案。
卡瑞利珠单抗+阿帕替尼(恒瑞双艾)联合方案
恒瑞双艾方案，在卡瑞利珠单抗多种实体肿瘤的，i期研究中，16例可评估疗效的二线肝细胞癌患者ORR达50.0%，中位PFS达7.2个月，结果喜人。该研究结果早在2018年就于asco会议，上获得壁报展示，同期展示的还有T+A联合方案和K+仑伐替尼联合，方案的研究结果，可见恒瑞肿瘤在肝癌领域的研发已经，赶上了国际脚步。该研究是在肝癌，免疫领域首批将pd-1抑制剂与抗血管靶向，联合的探索性研究之一，是当年ASCO的亮点，促成该领域更多，研究探索的开展。
基于此，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非，尼一线治疗晚期肝细胞癌的全球多中心临床研究正在开展。这个研究，也是国内自主研发创新药首个开启全球，多中心三期研究，获得各大监管部门的批准（含美国FDA，中国NMPA），某种程度上也证明了，业内对恒瑞双艾方案的看好。
同时，卡瑞利珠单抗联合，folfox4对比标准疗法（索拉非尼或FOLFOX4）一线治疗晚期肝细胞癌的全国多中心iii期，临床研究也已开展。
目前卡瑞利珠单抗是国内在肝癌，领域进度最快、布局最完善（单药+靶向药、单药+化疗）的PD-1抗体。
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写在最后
我国是肝癌大国，改善肝癌患者的，生存是政府、医务工作者以及制药，企业共同的目标。从政府大力推广乙肝疫苗的注射到肝癌的早诊早筛再到，对于肝癌治疗药物的快速审批，我们看到国家对于肝癌的重视，和政策支持。
从前我们谈“肝”色变，“传染”似乎是大众对于肝病的“本能认知”，对于肝癌患者而言，疾病痛苦和舆论压力，让其绝望不堪。可喜的是，经过长达半个世纪的努力，肝癌的治疗取，得了长足的进步，肝癌患者的生存状况也得到了，明显的改善。
当肝癌遇上免疫，希望在前，未来可期！
卡瑞利珠单抗亲民的慈善援助为符合要求的患者提供兜底的援助方案，为免疫治疗的患者，提供强有力的保障。参考文章：终于落定了！恒瑞PD－1单抗慈善赠药政策，正式出台
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