中国仿制药一致性评价大战大剧的大幕已经拉开

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大战大剧

中国仿制药一致性评价大战大剧的大幕已经拉开，此次公布的品种目录清单。有292个药品在2018年的大限，包括292个剂型品种（444个规格），涉及17000余文号，近2000家药企，近80家上市公司，从另一个角度印证了此次一致性评价涉及范围之广。

鉴于此目录清单中引入了部分非基药品种，并且还有一些基药品种规格尚未纳入，不排除后续一致性评价目录再度扩容的可能性。业内人士普遍感到不乐观，以至于业内已经有些人士认为，至少有一多半的仿制药文号会因为难以过关而退出市场。

我国自2001年第一部《药品注册管理办法》颁布以来，中国的仿制药市场历经15年发展，目前市场规模达到5000亿元左右，约占药品消费市场的40%。从国内药品消费量方面看，仿制药占比超过95%。按数量讲，中国绝对是仿制药第一大国。

按照当前的市场行情，做一次质量一次性评价的费用大约400万元至500万元。对于多数药企的年收入来说，这项支出绝对是奢侈的，只有“实力型”仿制药企业才可能承担起这些相对高昂的费用。

现在市面上的仿制药最终能通过与原研药生物等效性试验的少之甚少。绝大多数仿制药在研制过程中，根本没做过和原研药处方与工艺对比的系统研究，有的名义上做了，但有造假的难言之隐。

由此看来，除了那些已经建立了强大研发队伍、能自己解决一致性评价中的技术难题的药企外，其他药企只能淘汰出局。全国4700家药企中，九成的中小药企没有研发中心，剩下一成的大中型药企，有研发能力的也是凤毛麟角。

他山之石

相比之下，邻国日本也经历过药品一致性评价的过程。日本的说法是“药品品质再评价工程”。

日本从平成10年开始正式实施这一药品品质再评价工程，所谓平成10年即1998年。这项工作在日本国内从1998年一直延续到2011年，在此期间，共评价了706个化学药，1362个制剂规格，后批准通过4000多个批准文号。

通过“药品品质再评价工程”，极大地促进了日本仿制药企业对于生产工艺与处方的深入研究，大幅度提高了仿制药的品质，通过对体外溶出度的严格要求，促进了整个产业链的发展与提升。

日本的仿制药长期受制于国家实行的全民健康保险制度，面对不断增长的老龄化人口，政府迫切需要降低医保支出成本，希望仿制药能够得到更大范围的应用。

2002年6月，日本厚生劳动省发布通知，要求全国医院尽可能使用仿制药。2007年，厚生省在其宣布的《促进仿制药用药安全行动计划》中制定了一个目标，要求把仿制药的市场份额从2007年9月的18.7%提高到2012年的30%。而在2011年为止，仿制药的份额已提高至23.1%。

日本再评价进行得比较顺利，其重要原因和当时日本制药业的发展水平比较高密切相关。日本仿制药企业数量并不多，日本仿制药主要面向国内市场，规模相对较小。因此，仿制药作为并不算大的产业，顺利完成了一致性的评价。

日本的再评价工作有着一定的借鉴意义。毕竟，日本已经从技术上探索出来，体外溶出度试验与体内生物等效性试验(BE)可以成为可靠的再评价手段。

早在1971年，厚生省《药效问题座谈会报告书》中指出:“有生产许可的药品有10万余种,其中还在销售的药品为3万余种”。

在1993年5月，日本召开了关于仿制药的重要会议，即“21世纪医药品如何发展”的座谈会。在这次会议上达成了三项重要的共识：即面临真正的老龄化社会,推测国民医疗费用将上升;对于原研药的仿制提供了低价药品，可减轻国民负担;仿制药可以促进医药市场的竞争，具有平衡药价的优点。

1994年9月，日本颁布《新药品标准及试验方法设定相关指导原则》，其中增加了对片剂等的溶出试验要求。1997年颁布的《仿制药生物等效性试验指导原则》，对溶出试验进行了更加严格细致的规定。

1998年，日本厚生劳动省正式制定了保证仿制药质量的对策，决定通过溶出试验对于仿制药中的口服固体制剂进行质量再评价。

按照1997出台的文件，厚生劳动省通知制药企业，要求根据溶出试验进行质量再评价。如果仿制药与原研药具有完全相同的溶出效果，认为质量同等性可以得到保证。通过在批准文件中规定溶出试验，从而保证内服固体制剂的质量。

各企业开展试验，厚生省对试验结果进行审批，公布各品种的溶出试验，进行更高质量的药品质量管理。在此基础上，日本厚生省还安排了第三方复核，从而对于已经过关的药品进行不定期的质量核查，并且将试验方法和结果汇编为“医疗用医药品品质情报集”(即FDA发布的orange book)进行公布。

日本再评价也面临着跟中国一样的问题，即参比制剂问题，即评价标准是参考体外溶出曲线还是BE试验?

对于参比试剂的问题，日本的办法是原研药企业对于一致性评价并非袖手旁观，即他们需要初步拟订相关品种的溶出度试验方法，并给出 4 种不同 pH 溶出介质中的溶出曲线，作为参照。

在此基础上，日本国立医药品食品卫生研究所在药品品质再评价工程中负责具体技术细节和指导工作。对原研企业提交的溶出度试验方法、试验条件进行修正、复核后公示。具体检验工作则由各地方药品检验所承担。

中国仿制药一致性经过一种争论，即是仅仅需要体外溶出就能完成评价，还是需要BE试验。当然我们现在的要求是体外溶出试验和BE试验都要做，我认为要分别对待。

日本的情况是，厚生省在1985——1986年开设了厚生科学研究班, “关于日本药典溶出试验的设定基准和试验条件的研究”，对溶出试验的基本问题进行了研究。

在这一研究班上，所有的专家都认为，进行仿制药一致性评价，体外溶出曲线试验和体内的生物等效性试验，是无法建立相关性的，于此同时，通过溶出试验防止生物学不等效也具有可能性，后研究结论：在防止生物学不等效方面，应该推荐溶出试验的应用。

日本“药品品质再评价工程”就是溶出度评价作为主要的手段。体外溶出度试验与体内生物等效性试验(BE)相比，具有干扰少，灵敏度高，操作简便，花费少等优点，而且要实现仿制药一致性的长期监管不可能采用体内生物等效性试验，只能依靠体外溶出度试验。

另外，药品的生物等效性也是在全面的体外溶出度试验基础上进行的，全面的体外溶出度实验室体内生物等效性的充分保障。采用溶出曲线评价药物的一致性具有很强的实践意义，符合国际惯例。如果原研药和仿制药的溶出速率全面相似，则两者的生物利用度差异必将得到极强的控制。

采取简易便宜的评价方法，仿制药企业迅速开展一致性评价，这样的政策比我国显得更加宽松。但是，并没有因此减低难度。

据统计，当一致性评价完全完成之后，在2003年，日本医药情报中心收载的日本国内流通处方药约1. 9 万个文号，其中保险适用药品文号约有1 . 5万个文号。相比，70年代，减少了10倍。

品种数量减少的同时，制药企业的数量也大幅减少。1975年，日本制药企业为1359家;2011年，其数量减少到约300家。其中主要生产处方药的厂家约为100家，而主要生产仿制药的企业仅为20多家。

鼓励措施

对企业改处方、工艺的补充申请，国家食药总局设立统一的评价通道，一并予以审评。

通过评价的品种，由总局向社会公布，在药品说明书、标签中予以明确标识，允许企业申报药品上市许可持有人试点；

卫计委在药品招标采购中予以优先使用；

人社部优先纳入医保报销目录；

工信部对企业的技术改造寄予支持。

惩戒措施

至2018年，国家基本药物目录中化学药品仿制药口服固体制剂品种未予通过评价的，不得上市。其他品种，自首家品种通过评价后，其他同品种在3年内未通过评价的，不得上市。

药品批准文号有效期届满时仍未通过评价的，予以注销。

同一品种达到3家以上通过一致性评价的，在招标采购、医保报销等方面不再选用未通过评价的品种。

参比制剂和评价方法

参比制剂优先选择原研品种或国际公认的同种药品。企业按照要求主动寻找参比制剂，备案后开展研究；对于参比制剂难于确定的，由总局征询专家意见后确定；对于未在国内上市的参比制剂，企业可按一次性进口药品申请办理，仅供一致性评价使用。

到底用溶出还是BE

视药物具体情况决定——每个品种都要慎重考虑评价方法。

鼓励用体内方法评价，当然，更鼓励用体外方法。

为什么多更鼓励体外

首先要基于科学性考虑。按照BCS分类，I类可以豁免BE评价，IV类无法通过建立体内体外相关性；II、III类药需要具体情况具体分析：如果全部做BE，那么积压将出现在临床研究机构。如果先按照体外方案完成评价，则简单、节约；当然，其前提条件是方法适当、与参比制剂进行全面对比研究，确保药学等效（关键指标如杂志、原料晶形、辅料等）。

三种角色分工

医药企业——承担主体责任

药监机构——制定评价标准和指导原则，地方局负责监督抽查

第三方机构（行业协会、学会）——构建沟通桥梁：协助参比制剂遴选、组织同品种企业开展相关研究

医药企业做为承担主体，药监机构做好指导，行业协会做好沟通桥梁，有信心，有目标，有动力，有方向，只有全部起来所有力量，才能达到一致性评价最终目的。




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