单羧酸转运蛋白的表达下调参与IDH1突变型细胞内代谢重排机制

唐都医院神经外科胶质瘤中心，杨星编译王樑教授审校...





以往研究发现IDH1突变体通过降低丙酮酸脱氢酶的活力对细胞的新陈代谢进行程序性重排。丙酮酸代谢过程中丙酮酸脱氢酶活力的降低导致更多的丙酮酸转化为乳酸。2016年4月Viswanath P等发表在《Oncotarget》上的研究以具有永久分化特性的人星形胶质细胞为研究材料，分别构建两株稳定细胞系：IDH1野生型（NHAIHDwt）和IDH1突变型星形胶质细胞（NHAIDHmut）。研究者采用磁共振波普分析手段监测细胞内超极状态的丙酮酸向乳酸转化的动态状况，对IDH1突变影响丙酮酸向乳酸转化比率现象进行了初步探讨。

研究结果发现，NHAIDHmut细胞中，超极化状态的乳酸产量显著低于NHAIHDwt细胞。该现象的发生与突变型细胞内单羧酸转运蛋白（MCT1和MCT4）的低表达相关联。然而，两种全细胞裂解液中的超极化乳酸含量没有差异，且MCTs对丙酮酸的转运以及乳酸的产生也没有影响。由此说明，IDH1突变型细胞内，MCT的低表达是影响超极化乳酸产量降低的关键因素。进一步探究发现，NHAIDHmut 细胞内，仅MCT4的启动子（SLC16A3）发生超甲基化，从而暗示可能存在其他的代谢机制介导MCTs表达的降低。最后，对低级别胶质瘤患者肿瘤样本的检测结果再次证明，IDH1突变的肿瘤细胞中，MCT1和MCT4的表达显著降低。

图1：IDH1突变型细胞中，丙酮酸/乳酸转化比率显著降低

图2：乳酸脱氢酶（LDHA和LDHB）的表达量、酶活力，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸浓度（NDAH），NDAH/NAD+比均不受IDH1突变影响

图3：NHAIDHmut细胞中葡萄糖摄入比显著降低62.5±16.3%(p

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