ceRNA：从机制到功能

ceRNA：机制与功能导语RNA之间可以通过竞争结合共同的microRNA反应元件(microRNAres...

RNA之间可以通过竞争结合共同的microRNA反应元件(microRNA response element, MRE)实现相互调节，这种调控模式构成竞争性内源RNA(Competing endogenous RNA, ceRNA)。已发现的ceRNA包括蛋白编码mRNA和非编码RNA，其中后者包括假基因转录物、长链非编码RNA(Long non-coding RNA, lncRNA)、环状RNA(Circular RNA, circRNA)等ceRNA假说

DNA元件百科全书(Encyclopedia of DNA Ele-ments, ENCODE)等研究成果表明人类基因中仅有1%~2%的序列能够编码蛋白质，大量非编码RNA在基因组范围内的作用机制及其对编码基因的调控仍知之甚少。研究发现，RNA之间能通过竞争有限的微RNA池(microRNA pool, miRNA pool)相互影响各自的表达水平。基于这些研究背景，哈佛医学院Pandolfi课题组于2011年提出了竞争性内源RNA(Competing endogenous RNA, ceRNA)假说：他们认为除了已知的microRNA (miRNA)通过与靶基因结合，在转录后水平影响RNA的稳定性和翻译过程，RNA也能反过来影响miRNA的水平。各种类型的RNA转录物以miRNA反应元件(miRNA response elements, MREs)为语言，通过竞争结合共同的miRNA，影响游离miRNA的表达水平，实现相互调节，同时两个RNA之间共有miRNA种类越多，竞争性内源关系越强。



《A ceRNA Hypothesis: The Rosetta Stone of a Hidden RNA Language?》Cell, 2011, 146(3): 353–358

ceRNA分类

ceRNA假说的提出，赋予了mRNA和非编码RNA新的、更广泛的生物学功能。各种类型RNA之间通过RNA-RNA对话(Crosstalk)所构成的调控网络在生物学和病理生理过程中发挥作用。目前ceRNA大致包括mRNA、假基因(Pseudogene)转录物、长链非编码RNA(Long non-coding RNA, lncRNA)和环状RNA(Circular RNA, circRNA)等。



《Endogenous microRNA sponges: evidence and controversy.》Nat Rev Genet 2016

 mRNA作为ceRNA

mRNA作为编码基因的转录物，多数包含有与miRNA种子序列互补结合的区域，也具有与其他mRNA竞争结合相同miRNA的能力，从而参与基因的表达调控。目前研究最多的是第10染色体同源丢失性磷酸酶-张力蛋白(Phosphatase and tensin ho-molog deleted on chromosome 10, PTEN)编码基因的ceRNA



《Coding-independent regulation of the tumor suppressor PTEN by competing endogenousm RNAs》. Cell 147,344–357

circRNA作为ceRNA

circRNA是一类由特殊的选择性剪切产生的非编码RNA，与线性RNA不同的是：circRNA呈封闭环状结构，不受RNA外切酶的影响，表达更稳定。研究表明，某些特殊的circRNA分子富含miRNA结合位点，在细胞中起到miRNA海绵的作用，进而解除miRNA对其靶基因的抑制作用，升高靶基因的表达水平，是一类高效率的ceRNA。如小脑变性相关蛋白1反义链(Cerebellar degeneration-related protein 1 antisense, CDR1as)包含63个保守的miR-7结合位点，该circRNA在细胞中和miRNA效应物密集地结合，能有效地解除miR-7对其靶基因的抑制作用，升高靶基因的表达水平。



《Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges》. Nature, 2013, 495(7441): 384–388

表达的3’UTR作为ceRNA

对叉头状转录因子O1(Forkhead transcription factor O1, FoxO1)基因转录的mRNA 3′UTR的研究发现，FoxO1的mRNA在乳腺癌细胞中作为ceRNA调节miR-9的表达，抑制EMT进程和转移过程。这是由于FoxO1 mRNA的3′UTR与E-钙粘蛋白(E-cadherin)基因转录的mRNA 3′UTR通过竞争结合miR-9实现相互调节，表达FoxO1 3′UTR能促进E-cadherin的表达，从而抑制EMT进程。以上研究表明，ceRNA通过调节EMT，从而在肿瘤转移过程中发挥重要作用。



《FOXO1 3'UTR functions as a ceRNA in repressing the metastases of breast cancer cells via regulating miRNA activity》. FEBS Lett, 2014, 588(17): 3218–3224.

假基因转录物作为ceRNA

假基因是一类具有与其功能基因序列相似，通常情况下不具有蛋白质翻译功能的基因，翻译过程因提前终止密码子、移码突变、插入或缺失而中断。假基因在基因组中一直被认为是垃圾基因，但随着研究的深入，发现假基因能通过多个机制促进或抑制其同源基因的表达，增强或抑制其生物功能，其中包括假基因的转录物能作为ceRNA吸附miRNA。假基因的转录物可以作为理想的ceRNA，是由于它们具有很多与其同源基因相同的MRE。



《A coding-independent function of gene and pseudogene mRNAs regulates tumour biology》. Nature, 2010, 465(7301): 1033–1038.

lncRNA作为ceRNA

lncRNA是一类长度大于200nt、由RNA聚合酶Ⅱ或Ⅲ转录、保守性较低的非编码RNA，并且其转录物可通过多种调节机制参与生物学过程。目前已发现超过10 000种lncRNA可能具有潜在的ceRNA特性，许多研究已经证实lncRNA作为miRNA和mRNA的竞争平台，在病理和生理相关过程中发挥重要作用。


《CREB up-regulates long non-coding RNA, HULC expression through interaction with micro-RNA-372 in liver cancer》.Nucleic Acids Res, 2010, 38(16): 5366–5383.

作为ceRNA的非编码RNA及其生物学功能

ceRNA调控网络除了影响信号通路，还能以其他方式参与肿瘤的发生和发展过程。



ceRNA数据库

1.http://www.oncomir.umn.edu/cefinder/ 

Sarver等建立了首个ceRNA数据库（competing endogeous RNA database,ceRDBｃ可用于预测互为ceRNA的mRNA。

2.http://starbase.sysu.edu.cn/

一个高通量实验数据CLIP-Seq（或称为HITS-CLIP,PAR-CLIP,iCLIP）和mRNA降解组测序数据支持的microRNA靶标数据库,包含了miRNA-mRNA，miRNA-lncRNA，miRNA-circRNA，miRNA-ceRNA 和RNA-protein等的调控关系。整合和构建了最全面的靶标预测软件的交集和调控关系。

3 miRecord http://mirecords.biolead.org/

一个整合的microRNA靶标数据库，整合了多个靶标预测软件的调控关系。

4.http://www.bioinfo.tsinghua.edu.cn/~liuke/Linc2GO/index.html

清华大学建立了长链基因间非编码RNA数据库Linc2GO，他们基于ceRNA假说来注释这些lncRNA的功能。

ceRNA研究策略


《Endogenous microRNA sponges: evidence and controversy.》Nat Rev Genet 2016

本文引用了大量文献中英文文献，版权归原作者所有

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