世界上第一个细胞可以“简陋”到什么程度？

​发表于 Nature Physics 的一篇文章报道，研究人员发现一类简单的 “化学活性液滴 ”可以在生长到细胞大小后自发分裂，这暗示着，第一个活细胞可能就是由这种液滴演化而来的。...

发表于 Nature Physics 的一篇文章报道，研究人员发现一类简单的 “化学活性液滴 ”可以在生长到细胞大小后自发分裂，这暗示着，第一个活细胞可能就是由这种液滴演化而来的。撰文  Natalie Wolchover

翻译  金庄维

审校  赵维杰

来自德国的物理学家和生物学家合作发现，在早期地球的原生汤中，一种拥有简单分裂机制的液滴也许能够演化为活细胞。（在地球早期，简单的无机分子在地热等能量触发下发生化学反应，生成核酸、氨基酸等有机物，这些有机物溶解于早期“海洋”中形成的水溶性体系就是原生汤。）

研究生命起源的科学家赞扬了这一想法的极简性。如果真是这样，生命的形成可比想象中简单多了！

生命起源之谜的关键在于第一个细胞是如何从其原始形态中诞生的。“原细胞”究竟是什么，又如何具备了生命力？“膜起源（membrane-first）假说 ”的拥护者认为，这个过程首先需要脂肪酸膜的出现，构成生命的化学物质被捕捉到膜内，并孕育出更复杂的生命活动。但问题是，膜系统这样复杂的结构如何才能获取自我复制和繁殖的能力，从而允许演化的发生？

早在1924年，前苏联生化学家 Alexander Oparin 就提出了另外一种假说：生命起源于一锅热滚滚的原生汤，神秘的原细胞就是其中的液滴。这些自然生成、不具有膜结构的液滴构成了集中化学物质、发生化学反应的“培养皿”。

近年研究表明，P 颗粒和中心体等“液滴”在现代细胞中存在并行使重要生理功能，这使得被遗忘已久的液滴起源假说重新得到了审视。然而，Oparin 和其他人都无法解释这些液滴究竟是如何繁殖、生长、分裂并演化为第一个细胞的。

德国马普研究所 David Zwicke 及其同事的新工作给出了可能的答案。他们研究了“化学活性液滴（化学物质在周围液体和液滴内反复进出）”的物理行为，发现这些液滴在生长到细胞大小后会发生分裂。这种行为与我们的常识并不一致。例如，我们常常看到水中的油滴相互融合，变得越来越大，但却并不会分裂。

这项研究的参与者之一，生物物理学家 Frank Jülicher 表示，如果化学活性液滴能够在生长到特定大小后自发分裂，那么“生命在原生汤中自发出现的说法就更为可信”。

这一发现发表于 2016 年 12 月的 Nature Physics，论文用化学活性液滴的生长、分裂行为来解释细胞繁殖，描绘了生命起源的可能图景。

莱顿大学理论生物物理学家 Luca Giomi 表示，新图景比原细胞分裂的其他可能机制简单得多，是一个很有希望的研究方向。

然而，膜起源假说的拥护者，加州大学圣克鲁兹分校的生化学家 David Deamer 则声称新发现的机制固然有趣，但与生命起源间的关系还有待检验，毕竟这和现代细胞分裂的多步骤复杂过程大相径庭。

从变形虫到斑马，丰富多彩的现代生命真是由简单的自分裂液滴演化而来？熟悉这项新工作的研究人员对此信心十足。正在进行的后续研究中，他们尝试用合成高分子仿制液滴来模拟活细胞中的功能性液滴，并观测其如何生长和分裂。在此之后，他们还希望观察到天然的生物液滴以同样的方式发生分裂。

普林斯顿大学生物物理学家 Clifford Brangwynne 是 2009 年首次发现亚细胞液滴（秀丽隐杆线虫细胞中包含蛋白质和 RNA 的微量液体聚集，即 P 颗粒）的团队成员之一。他解释道，如果液滴的生长和自发分裂是细胞演化的遗迹，那么亚细胞液滴的存在也就显得理所当然了。就像携带自身 DNA 的线粒体由感染细胞并与宿主发展出共生关系的古细菌演化而来，我们在活细胞中看到的液相凝聚也可能是原细胞的“化石残留”。新论文对原细胞液滴的特征进行描述，将这一领域的研究提升到了新的层次。故事要从 2009 年讲起。那年，Brangwynne 及其同事揭示了秀丽隐杆线虫生殖系细胞（可分裂为精子和卵细胞）中“P 颗粒（P granules）”的本质。在细胞分裂过程中，研究人员观察到 P 颗粒会发生生长、缩小，或以扩散方式穿过细胞。在发表于 Science 上的论文中，他们表示细胞中的 P 颗粒就是液滴。这激起了一波类似的新研究，其他一些亚细胞结构也相继被确认为液滴。

没过多长时间，Brangwynne 和 Tony Hyman 就将他们的发现与 Oparin 的原细胞理论联系在一起。在 2012 年发表于 The Origin of Life 的论文中，Brangwynne 和 Hyman 写道，Oparin 理论中的液滴“也许现在还完好地存活在我们的细胞中，就像苍蝇镶嵌在琥珀中一样”。

Oparin 最著名的工作是提出了一个假设，认为早期地球上的雷击和地热活动触发了生命起源所需的有机大分子合成。后来，这一假设又由英国科学家 John Haldane 独立提出，并在二十世纪五十年代通过 Miller-Urey 实验成功证实。

Oparin 还提出，由大分子聚集成的液滴可能就是原细胞（细胞的最原始形态）。但这个想法不那么有名，部分原因在于他并不清楚这些液滴是如何繁殖和演化的。而 P 颗粒研究组的成员们也同样无法回答这一问题。

在 2009 年的发现之后，Jülicher 向他的学生 Zwicker 提出了一项新任务：研究中心体的物理行为。中心体参与动物细胞分裂，它们的行为看起来同样很像液滴。

Zwicker 利用具有“化学活性”的非平衡系统来模拟中心体，持续不断地使其中的蛋白质分子循环进出液体细胞质。在他的模型中，这些蛋白质有两种化学态：处于 A 态的蛋白质可溶于周围液体；处于 B 态的蛋白质则无法溶解，会在细胞质中聚集成液滴。有时，处于 B 态的蛋白质会自发转换为 A 态，流出液滴；而外加能量能够触发反向转换，使处于 A 态的蛋白质克服化学障碍，转换为 B 态。当无法溶解的蛋白质撞向液滴时，它就像雨滴落入湖中那样，轻而易举地融入其中。因此，只要存在外加能量源，蛋白质分子就能流进或流出活化液滴。对于早期地球而言，阳光提供了这种驱动力。

Zwicker 发现当活化液滴生长到特定大小时，两种化学流动恰好相互抵消，液滴便停止生长。在他的模拟中，典型的液滴能够生长到几十至几百微米。

接下来的发现更加出人意料。虽然活化液滴拥有稳定的尺寸，但它们的形状并不稳定：当过多的 B 态分子在液滴表面的某个部分进入时，液滴会在那个方向上稍稍膨胀，由此增加的表面积将加速液滴生长，使更多分子融入其中。于是，液滴被进一步拉长，但在中部收缩以获得较小的表面积。最终，原来的液滴一分为二，子液滴再各自生长，直到特征尺寸。当 Jülicher 看到 Zwicker 的模拟结果时，他马上兴奋地意识到，这和细胞分裂像极了！于是，关于原细胞的完整假设很快成形。

在接下来的三年里，Zwicker，Jülicher 和合作者们进一步发展和完善了 Oparin 的原始假设。Zwicker 表示，Oparin 最初的理论不包含液滴的复制，也就无法解释演化的发生。因为自我复制并在复制过程中产生细微差别是演化发生的基本条件，在复制的基础之上，自然选择将决定演化的方向。2016年春，Jülicher 开始和同在马普研究所的生物学家 Dora Tang 进行讨论，共同制定对化学活性液滴的分裂进行直接观测的计划。

Tang 的实验室可以用聚合物、脂质和蛋白质等生化分子类似物来合成人工细胞。接下来几个月，她的团队将使用与 P 颗粒或中心体中蛋白质物理性质类似的聚合物来制造合成液滴，并观察这些液滴的分裂情况。在此之后，她们还将和 Hyman 的实验室进行合作，尝试对中心体等生物液滴的分裂情况进行直接观测，以确认其分裂情况是否与 Zwicker 等人文章中的模拟机制相符合。

膜起源的拥护者 Deamer 读到这篇新论文时，回忆起他曾经在从默奇森陨石中提取到的碳氢化合物液滴中观察到类似的行为。当他用近紫外光照射液滴时，液滴开始运动并发生分裂（他将相关材料提供给了 Jülicher）。不过，Deamer 并不确信这种效应的重要性。他表示，论文中的液滴分裂机制未必能够演化为复杂的活细胞分裂过程。包括 Tang 在内的其他一些研究者则乐观得多。Tang 表示一旦液滴开始分裂，它们就很容易获得传递基因信息的能力，将编码蛋白质的 RNA 或 DNA 平分到子细胞中。如果核酸所编码的蛋白质能够增加液滴的分裂能力，自然选择将倾向于这种核酸，将其保存下来。在阳光所提供的驱动之下，原细胞会演变得越来越复杂。

Jülicher 及其合作者声称，原细胞液滴会在演化的某个阶段获得膜。被液滴捕获的脂质会倾向于附着在液滴表面或是液滴间的交界面上，从而形成具有保护作用的脂质外膜。接下来，可以编码产生液滴外膜的基因也会出现。对于这样的说法，Deamer 表示接受，但他还是强调液滴在获得了外膜之后，才能被称为原细胞。

当然，液滴起源假说能否成立还要取决于将来的实验结果，这些结果将会告诉我们液滴的分裂是否能像模型中那样稳定和具有进化前景。如果可以在实验中找到与理论相符的 A、B 两态化合物，那么这条从非生命通向生命的液滴起源路径必将引起更多研究者的关注。

Jülicher 认为，整个过程中最需要运气的不是液滴向细胞的演化，而是首个液滴——始祖液滴——的形成。液滴的形成需要大量的化学材料，我们还不知道如此多的复杂大分子是如何恰到好处地在原生汤中聚集并形成液滴的。但他表示，原生汤的容量很大，并且长期处于沸腾状态。虽然液滴的形成是小概率事件，可能要经过很长时间才会偶然发生。但一旦液滴形成，接下来细胞和生命的诞生就都顺理成章了。

原文链接：

https://www.quantamagazine.org/20170119-active-droplets-cell-division/

论文基本信息

【题目】Growth and division of active droplets provides a model for protocells

【作者】David Zwicker,Rabea Seyboldt, Christoph A. Weber, Anthony A. Hyman & Frank Jülicher

【刊期】Nature Physics （2016）

【日期】December 12, 2016

【DOI】10.1038/nphys3984

【摘要】It has been proposed that during the early steps in the origin of life, small droplets could have formed via the segregation of molecules from complex mixtures by phase separation. These droplets could have provided chemical reaction centres. However, whether these droplets could divide and propagate is unclear. Here we examine the behaviour of droplets in systems that are maintained away from thermodynamic equilibrium by an external supply of energy. In these systems, droplets grow by the addition of droplet material generated by chemical reactions. Surprisingly, we find that chemically driven droplet growth can lead to shape instabilities that trigger the division of droplets into two smaller daughters. Therefore, chemically active droplets can exhibit cycles of growth and division that resemble the proliferation of living cells. Dividing active droplets could serve as a model for prebiotic protocells, where chemical reactions in the droplet play the role of a prebiotic metabolism.

【链接】

http://www.nature.com/nphys/journal/vaop/ncurrent/full/nphys3984.html▽ 故事

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