【氨基保护】苄氧羰基（Cbz）保护基_【LabNetwork】

苄氧羰基（Cbz）保护基的引入...

苄氧羰基（Cbz）是1932年Bergmann发现的一个很老的氨基保护基，但一直到今天还在应用。其优点在于：试剂的制备和保护基的导入都比较容易；N-苄氧羰基氨基酸和肽易于结晶而且比较稳定；苄氧羰基氨基酸在活化时不易消旋；能用多种温和的方法选择性地脱去,例如催化氢解,强酸裂解(HBr-AcOH, TFA/reflux, HF和BBr3等)。

苄氧羰基（Cbz）保护基的引入

苄氧羰基引入，一般都是用Cbz-Cl, 游离氨基在用NaOH 或NaHCO3控制的碱性条件下可以很容易反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。也可以用Cbz-OR (R为Cbz, CN,Su或Bt等)方便地引入, 特别是Cbz-OSu，反应条件温和，操作方便，收率稳定。

苄氧羰基衍生物一般通过胺与氯甲酸苄酯在碱性条件下制备得到。由于氯甲酸苄酯水解速度比其与氨基的反应速度快，所以立体位阻极大的阻碍了α位上有支链的氨基酸的N-酰化速度。在DMSO中，所以催化量的DMAP，将氨基酸与氯甲酸苄基加热，可使氨基以其Cbz衍生物和羧酸以其苄酯的形式同时加以保护.

α, β-二胺端位伯胺可用该试剂在pH= 3.5~4.5稍有选择性地被保护，其选择性随碳链地增长而减弱，如H2N(CH2)nNH2,n=2时71%被单保护; n=7时29%被单保护。氨基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，Cbz-ONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护，但苯胺由于亲核性不足，与该试剂不反应。这样可能选择性地对活性较高的胺进行保护。

市售的氯甲酸苄酯含有苄氯，苄醇，氯化氢和甲苯，而这种纯试剂的室温放置时又会分解，提纯较麻烦。因此，对重要反应尽可能用新购买的Cbz-Cl。

制备应用范围更为广泛的烷氧羰基类保护基 (包括Boc和Fmoc)的通用方法是利用结晶的试剂氯甲酸5-降冰片烯-2, 3-二甲酰亚胺酯，后者是由N-羟基-5-降冰片烯-2, 3-二甲酰亚胺与光气一步反应得到。在吡啶存在下,氯甲酸酯与苄醇反应得到N-[(苄氧甲酰)氧]-5-降冰片烯-2, 3-二甲酰亚胺(BCN), 它是稳定的晶体。另外, Curtius Reaction在苄醇存在下也可以将羧基降解为Cbz保护的氨基。

除Cbz-Leu为油状物外，绝大多数氨基酸的苄氧羰基衍生物都可以得到结晶。有的N-苄氧羰基氨基酸能同它的钠盐按一定比例形成共晶，共晶产物的熔点较高，并难溶于有机溶剂。例如，苯丙氨酸经苄氧羰基化后再加酸析出Cbz-Phe时往往得到共晶产物（熔点144oC），此共晶产物用乙酸乙酯和1MHCl一道震摇,可完全转化为Cbz-Phe而溶于乙酸乙酯中。因此。除Cbz-Gly以外，一般都是采用酸化后用有机溶剂提取的方法来得到纯的N-苄氧羰基氨基酸。

氨基醇Cbz-Cl引入Cbz保护示例：

Benzyl chloroformate (0.95mL, 6.7 mmol) was added via syringe into a stirred mixture of aminoalcohol 1(0.989 g, 5.1 mmol) and sodium carbonate (0.683 g, 6.4 mmol) in the solvent system water (10 mL)-THF (3 mL) maintained at 0°C. The mixture was stirred at room temperature for 18 h (TLC monitoring) and then partitioned between dichloromethane and water. The organic phase was dried and evaporated to afford a white solid which was passed through a column of silicagel with hexanes-ethyl acetate (v: v 2:1) to afford compound2 (1.198 g, 72% yield), mp: 125~127°C.

Clariana,. et al Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11(22),4549-4558