晚期转移一定要放弃吗？“妥妥双靶”告诉你答案

今天，帕捷特®第三个适应症，获批！...

“妥妥双靶”或许是个办法？王姐开始搜集双靶，治疗的相关资料：晚期乳腺癌的中，位生存期57.1个月、8年生存率近40%、脑转移灶6个月完全缓解......一个个漂亮的研究数据，让王姐重新燃起，活下去的希望！



“耐药”难题迎刃而解

王姐所用的“赫赛汀”自1998年上市以来，拯救了全球无数的，her2阳性乳腺癌患者。根据乳腺癌十年报告，赫赛汀的出现，成功让局部晚期乳腺癌的5年，生存率从78%提高到85%！

然而，临床报道发现，曲妥珠单抗单靶治疗，1年后仍有50%出现耐药，这一情况无疑使数以万计的乳腺癌，患者感到无奈，有什么办法解决单靶“耐药”难题？

目前，一种新的用药方案很快就将，这个难题轻松解决。简单来说，就是把另一种针对her2的，靶向药——帕妥珠单抗（帕捷特）与赫赛汀的两两联合起来。

这种看似简单的药物联合，却经历了长达8年（2011~2018）的研发历程。在这长达8年的“长跑”中，新的双靶联合治疗策略在赫赛汀的基础上再次提升，了晚期转移性乳腺癌的生存率：如此漂亮的数据，不仅解决“耐药”这个难题，而且让晚期患者从“能活着”转变成“活得长”，不再对晚期，乳腺癌感到绝望。



强强联合，增效互补

晚期复发转移性乳腺癌为什么这么受到关注？其原因就在于，大部分早、中期乳腺癌患者经过一年，曲妥珠单抗治疗预后较好，但依然有25%的患者，如同王姐一样疾病进，展成晚期，对生命造成威胁。

根据全球晚期转移性，乳腺癌十年报告的数据，局部或区域转移的，乳腺癌5年生存率可达80~99%，远处转移者则下降至20~26%。



我们从全球晚期转移性乳腺癌十年报告上可以看出，虽然生存率相比1992~1999年的数据，有所提高，但是远处转移的晚期乳腺癌，的5年生存率仍旧在20~30%之间。

很多患者也许不大明白，为什么一个是“曲妥”，一个是“帕妥”，为什么这两个妥结合起来能让功效，更强呢？

原来，曲妥珠单抗是细胞表皮，一种生长因子受体her2的抑制剂，可以靶向细胞表面的，her2蛋白，一方面可以激活免疫细胞，的抗肿瘤作用，也能阻断her2下游细胞内，信号转导通路，从而阻断癌细胞，的增殖信号。

然而，表皮生长因子家族不，只有her2这一个，还有HER1（也就是EGFR）、HER3、HER4这三个兄弟姐妹。

这些表皮生长因子，要发挥作用，要么像EGFR（HER1）那样和自己的配体——也就是表皮生长因子，egf结合发挥作用，要么就是HER2-HER3这样两两结合，形成所谓的——“二聚体”，来引导细胞增殖的作用。各类表皮生长因子，受体形成不同的“二聚体”发挥作用，激活一系列潜在的癌基因，发挥促进肿瘤细胞增殖的效应
图片来源：Cancers

曲妥珠单抗作为HER2的特异性抗体，可以结合HER2、阻断her2与her2，形成所谓的“同源二聚体”，但是没法阻断her2与，her3形成“异源二聚体”。

正是像HER2-HER3这样的“异源二聚体”导致了曲妥珠单抗的耐药，严重影响了曲妥珠单抗，的远期效果。对于晚期转移性乳腺癌，即使使用了曲妥珠单抗，仍有一半的患者在1年左右，就会发生进展。参考文献6：与单用多西他赛化疗组比较

配合曲妥珠单抗的治疗虽然能够明显推后疾病进展时间，仍有一半患者会在1，年后发生进展。

TTP：疾病进展时间



数据惊人，快速获批“第三个”适应症

随着HER2“二聚化”作用机制被明确，一种从前和曲妥，珠单抗一起发明，后来却被“打入冷宫”的药重新走上了抗击，乳腺癌的舞台，这就是帕妥珠单抗。

人们发现，就是这个未受重视的帕妥珠单抗，可以明显抑制her2-HER3的“二聚化”作用，最终打破曲妥珠单抗，耐药的“魔咒”。

2015年，Ⅲ期多中心临床试验cleopatra研究，中期结果发现，“妥妥双靶”已让PFS提升6.1个月，使OS提升15.7个月。到了2019年asco年会开幕，的时候，cleopatra试验8年，随访结束，我们终于获得了os，提升16.3个月，总生存率提高14%的喜人结果！



随着临床试验CLEOPATRA交出的完美答卷，这种“妥妥双靶”治疗模式最终得到了认可。

真实世界研究，reper发现，晚期乳腺癌一线曲+帕+化疗后，继续双靶维持治疗，客观有效率orr达到，77.3%，总的临床获益率dcr，为93.6%。这就是说，使用双靶维持治疗的患者，绝大多数在一定程度内，让病情稳定下来，其中的大部分还能达到让，肿瘤缩小、病情缓解的目的。

另外，Reper还发现，在真实临床实践中，无进展生存期pfs的反应期高于，cleopatra研究的18.5个月，达到21个月。这说明，“妥妥双靶”的效果会比大家，想象中的好。

正所谓一个篱笆三个桩，一个好汉三个帮，“妥妥双靶”可谓是强强联合、增效互补。

2018年12月，国家药品监督管理局批准帕妥珠单抗注射液，进口注册申请，联合曲妥珠单抗和化疗用于具有高复发(高复发)风险，的人表皮生长因子受体2（HER2）阳性早期乳腺癌患者，的辅助治疗。

2019年08月，帕妥珠单抗又，获得中国国家药品监督管理局批准，联合曲妥珠单抗和化疗，用于 HER2阳性的局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者（直径>2 cm 或淋巴结阳性）的新辅助治疗。

而cleopatra试验展示出的，惊人的数据，使“妥妥双靶”方案在中国正式获批，第三项适应症——晚期转移性患者，的一线治疗！



无论你的状态如何，都能从“妥妥双靶”获益

“妥妥双靶”这一完美组合虽然能够，令晚期转移性乳腺癌生存期大幅度延长，可是仍旧有一些预后不良因素挡在患者，与双靶治疗之间。

首先是年龄因素。

晚期乳腺癌患者首要，考虑的问题是“我年纪大了，有高血压、糖尿病，双靶治疗对我还有用吗？”

cleopatra研究用长达8年的随访告诉，大家的是：有用！

亚组分析发现，对于年龄超过65岁的，her2阳性晚期乳腺癌患者，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗 对比曲妥珠单抗+安慰剂+化疗能够显著降低复发，风险50%、显著降低死亡风险47%。

根据这个分组研究，我们大致总结一下，任何年龄段her2阳性晚期乳腺癌，患者均获益于曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗一线治疗。

除了年龄因素，激素受体阴性的晚期，乳腺癌是否也能受益于“妥妥双靶”呢？

依然是cleopatra的分组，研究，发现her2阳性晚期乳腺癌妥妥，双靶联合治疗，无论激素受体状态如何，均能从妥妥双靶方案，中获益，而且使复发和死亡，风险降低的更多。

最后是既往用药史的影响了。

一般许多患者在参加临床试验时都，需要严格的筛选，既往用过某种相关药物的，患者一般都无法入组该药的临床研究。临床上也发现，有用药史的her2，阳性患者预后较差。这一点，cleopatra研究也考虑到，了。

分组研究发现，对于接受过曲妥珠单抗单靶治疗，耐药的患者，“妥妥双靶”的效果非常理想。与单靶治疗组相比，双靶治疗能够让疾病，复发风险下降38%。这与没接受过单靶，治疗的患者复发下降比例（40%）相似。可见，单靶耐药后，改用“双靶”治疗，效果是杠杠的。

看完“妥妥双靶”的临床研究结果，王姐似乎吃了颗定心丸，她给那位最初告诉她，双靶有效的病友回复信息道：“确诊肺转移时，我真的打算放弃治疗了，但看到你用了，双靶治疗效果这么好，我也想为自己的生命，再搏一搏！”

值得高兴的是，在2019年医保目录药品，中，帕妥珠单抗（帕捷特）用于her2阳性，的局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者的新辅助(新辅助)治疗和用于，具有高复发(高复发)风险her2阳性早期乳腺癌患者，的辅助治疗被首次纳入医保；而曲妥珠单抗（赫赛汀）也不甘示弱，在本轮医保谈判，中成功续约，且新增了新辅助(新辅助，)治疗适应症。

“妥妥双靶”全面进入医保，这意味着更多her2阳性乳腺癌，患者可以用“贫民价”享受到全球知名的进口“贵族药”。同时，我们期待高速发展的肿瘤靶向治疗研究能让多种靶向，联合用药发挥出新的作用，让许多像王姐一样的，晚期乳腺癌患者实现长期生存！当晚期、转移这些“死亡”预警靠近，我还有活下去的希望吗？

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