Q&A：工艺参数连续监测

药品审核查验中心官方Q&A以及点评...



前些天，在准备药品检查报告重点解读那篇推送的时候，在药品审核查验中心的网站（以下简称中心网站）上浏览了好久，意外的发现中心网站上有一个很好的栏目“互动交流”，里面有企业对审核查验中心提的一些共性问题以及中心的回复。想起几个月前笔者也似着做过这样类似的栏目，但无奈后台留言的并不太多，所以每到周日的栏目都会有些挠头。这下好了，希望能把这个解答的系列做下去。

这个问答系列的前四部分的内容标题、提交时间、内容及回复均来自中心网站，原文链接可以直达，点评部分主要是分享一下自己关于这个问题的心得，也希望大家在留言区多多讨论和交流。

最近在看欧洲杯，发文时间有些乱，请大家多多包涵。

标       题：

工艺参数连续监测

提交日期：

2016-05-21

内       容：

GMP附录生物制品第五十五条 应当对生产过程中某些工艺（如发酵工艺）的相关参数进行连续监控，连续监控数据应当纳入批记录。请问：连续监控可以人工加大检查频次进行吗？因我公司在发酵过程中，始终有操作人员在现场，可以由操作人员在现场进行高频次的检查和记录吗？比如10分钟或者20分钟进行一次。谢谢！

回       复：

对生产过程中某些工艺相关参数进行连续监控，一方面是确保工艺参数在工艺过程中稳定，另一方面根据监控结果对工艺过程进行可控调节来保证工艺过程的稳定。企业可以采取人工记录方式对参数进行监控，监控的频次应以工艺特点和设备的运行状况来确定，并确保数据的可靠性。

点       评：

首先发扬一下打破砂锅问到底的精神，这个要求仅是GMP附录生物制品的要求，还是一条通用的要求？

在2010版GMP中，搜索了一下连续，很意外，GMP正文全文只在关于批次的定义中有提到连续这个词。于是改用工艺进行了搜索，并重点查阅了批生产和批包装记录内容要求的条款。

第一百七十五条　批生产记录的内容应当包括：

六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；

七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名；

第一百八十条　批包装记录的内容包括：

六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；

初读第175条中的所谓“中间控制结果的记录”其实感觉是有些含糊的，远不如第180条的要求更加清楚，从第180条第六款的要求来看，对于工艺参数是要求有检查记录的，不仅仅是指生产或包装过程中的在线测试。

又试着搜索了一下GMP中对于中间控制的定义：中间控制，也称过程控制，指为确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控，以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或设备控制视作中间控制的一部分。

这下彻底明确了，GMP中要求的中间控制包括对于设备的控制，也就是说设备运行过程中的参数是否在规定的范围内需要进行监视，并且如果设备超出了预定的工艺参数运行的范围要求，也是要及时采取措施并且有记录的。

第二个问题是哪些参数需要有记录？

GMP中并没有关于关键质量属性关键工艺参数的定义，借鉴ICH Q8中两个重要的概念------CQA和CPP，或许你就可以找到答案，对于影响产品质量属性的关键参数，在生产过程中是应该重点关注的，这其实也体现了风险管理的思想。

Critical Quality Attribute (CQA)

A physical, chemical, biological or microbiological property or characteristic that should be within an approved limit, range or distribution to ensure the desired product quality. (ICH Q8)

Critical Process Parameter (CPP)

A process parameter whose variability has an impact on a critical quality attribute and therefore should be monitored or controlled to ensure the process produces the desired quality. (ICH Q8)

第三个问题，进行连续监控（中间控制）的目的是什么？

官方的回答概括一下其实就是四个字保持稳定，这里的稳定又分为两个方面，参数的稳定和过程的稳定，翻看一下GMP，这其实也是工艺验证和设备验证的主要目的，而对于QA而言，很重要的职责就是确保合规，确保受控，至于如何执行各种控制要求，则应该是生产部门的主要职责。

最后，关于如何记录的问题，在官方的回答中已经很明确了，可以采用电子化的记录方式，比如设备产生的参数趋势图，也可以是基于对工艺的理解的手工记录，无论哪种记录方式，都存在数据完整（可靠）性的问题。

为确保工艺设备记录的数据准确，并且设备自身能产生正确的控制信号，需要对设备的探头进行定期的计量，需要对设备正确进行操作，需要对设备制订相应的预防和维护计划，所做的一切其实都是为了保证工艺的稳定与产品质量的受控，这也是笔者近期在解读数据完整性想要给大家灌输的概念，数据完整性不仅仅存在于实验室区域，生产设备相关的数据完整性问题更加重要，更加与产品质量直接相关。

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