与PD-1齐名的CAR-T，在中国怎么样了？
2019年10月22日至23日，在美国旧金山召开的国际生物技术投资者大会《2019BIO投资者论坛》上，博...
2019年10月22日至23日，在美国旧金山召开的国际生物技术投资者大会《2019BIO投资者论坛》上，博雅控股集团旗下美股上市公司TG医疗董事长许晓椿博士分享了团队开发的CAR-T Xpress免疫细胞存储平台。许博士介绍道，该平台已经成功解决CAR-T细胞制造面临的成本高、效率低、患者入选合格率以及T细胞资源匮乏等问题，为CAR-T疗法的产业化提供了一种解决方案。
CAR-T一直被认为是唯一有可能彻底清除癌细胞的方法，在癌症治疗领域与PD-1齐名。截止到发稿日，我国已经有2款进口、3款国产PD-1类产品在临床上造福癌症患者，那么CAR-T类产品进展如何？2019年11月3日，在2019腾讯科学We大会上，癌症免疫学家、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院终身教授、CAR-T细胞疗法创始人之一Carl June介绍了CAR-T细胞疗法的最新进展。他表示，美国FDA已于2017年8月批准CAR-T疗法，而中国预计明年可能也会批准。
何为CAR-T？
CAR-T，全称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，其原理是采用生物技术改造T细胞，使其认识肿瘤细胞，从而发挥杀瘤功效。用通俗的话说就是：人体的T淋巴细胞在人体中扮演“战士”的角色，负责抵御和消灭感染、肿瘤、外来异物等“敌人”。但再强壮的战士也必须得有精准的指挥，才能打好一场胜战。此时，“CAR”（中文学名叫“嵌合抗原受体”），就发挥着类似定位导航的作用。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上“定位导航装置”CAR，专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放多种效应因子，高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。图表 1 CAR-T治疗原理示意图
图片来源：互联网，中康产业资本研究中心
CAR-T治疗分三步：（1）抽取患者T细胞；（2）改造T细胞；（3）最后输回患者体内。
图表 2 CAR-T治疗步骤
图片来源：互联网，中康产业资本研究中心
CAR-T的研究进展——血液瘤先行，实体瘤追随；多靶点齐头并进
目前的研究表明，CAR-T疗法在血液瘤领域治疗效果显著，而在实体瘤领域暂时未收到较好的治疗效果，因为实体瘤的肿瘤微环境限制了CAR-T的进入。因此当前进入临床阶段的CAR-T疗法大都是针对血液瘤的。在血液瘤领域，目前研究最多最成熟的靶点是CD19。另外，BCMA靶点的研究也在近两年逐渐被挖掘。两个靶点的CAR-T在血液瘤取得成功后，许多新的靶点正在被不断探索。
图表 3 CAR-T血液瘤靶点研究数量
数据来源：《CAR-T cells beyond CD19, UnCAR-Ted territory》，中康产业资本研究中心整理
虽然CAR-T当前被证明在实体瘤领域效果并不理想，但研究者们在实体瘤领域的CAR-T研究从未间断，反而更加活跃，不断探索各个靶点的可能性，并且新型的CAR-T构建方式也在不断呈现。
图表 4 在研CAR-T实体瘤靶点统计
数据来源：《CAR-T for Targeting Solid Tumors》，中康产业资本研究中心
CAR-T在国际上的商业化进展
过去，CAR-T细胞免疫疗法在全球只有3个临床试验，而且都是在美国。2015年，诺华、凯特（KITE）、朱诺（JUNO）等公司先后在初步临床试验中完成了对CD19靶点CAR-T的技术验证。此后，国际上CAR-T初创公司如雨后春笋般涌现，被科学家和资本们寄予厚望。根据CAR-T细胞疗法创始人之一Carl June在2019腾讯科学We大会上的介绍，“现在已经有400多个遍布全世界的临床实验”。随着全球CAR-T研发数量增多，进入临床阶段的CAR-T数量也显著增多。
图表 5 全球CAR-T新增临床试验数量情况（个）
由于相信细胞免疫疗法是目前唯一可能治愈癌症的治疗方案，国际大药企对CAR-T的研究颇为重视，血液瘤与实体瘤齐头并进，进行多靶点开发与探索。
图表 6 国际药企的研发靶点和适应症情况
2017年，CAR-T行业迎来了具有标志性的重要时刻：美国FDA批准了2款CAR-T细胞疗法上市！不仅开启了人类抗癌史的新里程碑，也打开了CAR-T细胞治疗的商业化之路。
图表 7 迄今为止国际上CAR-T产品的上市情况
近年来，CAR-T不仅成为了科研聚集重地，也是生物技术产业新的经济增长点。据Coherent Market Insights分析，预计到2028年，CAR-T疗法全球市场规模将达85亿美元。
CAR-T疗法未来巨大的市场空间迅速引发国际医药巨头高价并购潮。
图表 8 CAR-T行业并购情况
从2款CAR-T细胞疗法的上市表现来看，销售额逐季稳步增长。截止2019年三季度，Kymiah、Yescarta两者合计销售额已达到5.16亿美元，放量迅速，市场对CAR-T细胞疗法的需求远未被满足。
图表 9 已上市CD19 CAR-T销售额（百万美元）
CAR-T在中国怎么样了？
中国正由超级仿制药大国逐步迈向创新型强国。因此，如此前景光明的新兴领域，中国科学家们当然也要抓住机遇。国内的学术专家、海归博士们于2016年前后成立了许多新兴的CAR-T初创公司。2017年12月，金斯瑞旗下南京传奇的BCMA靶点CAR-T免疫疗法率先获批进入临床，随后陆续有企业跟上。截止目前，共有22家公司的33个CAR-T免疫疗法进入临床试验阶段。图表 10 已获批CAR-T临床的企业（22家）及其获批数量
数据来源：药智网，中康产业资本研究中心整理
从CAR-T研究活跃度来看，2018年中国新增CAR-T临床试验获批数量为24个，占全球新增获批临床的比例达到23%！带动了中国的CAR-T临床研究数量达到世界领先，成为中国为数不多与国际基本处于同一起跑线的医药细分领域。正如CAR-T创始人之一Carl June所说：“现在对CAR-T研究最活跃的地方就在中国”。
图表 11 迄今为止国内CAR-T申报获批临床试验数量情况（个）
从研究靶点来看，目前国内除了CD19、BCMA以及仅优卡迪申报的CD269靶点的CAR-T疗法研究进入临床外，其他靶点的研究还未被正式获批进入临床研究阶段。
图表 12 迄今为止国内CAR-T获批临床靶点详情
有了国际上2款CAR-T的成功上市做榜样，各大实力药企加速布局。从国内的研发企业来看，实力较强的当属金斯瑞。金斯瑞除了在国内首个获批临床试验外，也已开启了在国外的研发布局，步伐迈在行业前列。
图表 13 金斯瑞CAR-T产品布局情况
近日，金斯瑞生物科技宣布，公司旗下南京传奇生物科技有限公司将在2019年12月7日及2019年12月9日的美国血液学会(ASH)会议上发表LCAR-B38M和JNJ-68284528(JNJ-4528)的关键临床进展，包括在中国进行的LEGEND-2研究的长期随访临床研究，以及基于首次人体试验的LEGEND-2临床研究在美国进行的CARTITUDE-1临床研究的初始数据资料。作为我国CAR-T研究领域的领头羊，它的临床进展必定受到万千瞩目。
道长且阻，行则将至
尽管CAR-T研究如火如荼地进行着，但实际上当前其产业化受阻。CAR-T疗法还有一些社会挑战必须要解决，因为疗法的产业化面临着不可忽视的阻碍因素——成本与效率问题。因为是针对每个病人量身定制的疗法，所以CAR-T疗法非常贵，治疗效率也不太理想，产业化的实现比较困难。将来，如果能够找到第三方的CAR-T细胞，进行集中生产，然后供多个病人使用，就会降低成本、提高效率。
另外，CAR-T疗法还面临着细胞因子风暴、脱靶性、靶向细胞毒性等安全性与疗效性问题需要解决，路漫漫其修远。
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