不用化疗也能双重打击晚期癌症！

化疗化疗，一化就了，这种说法不仅流传在不少癌症患者之间，甚至很多癌症相关的影视剧里都会见到虽然如今化疗药也不断发展，这老话的确有夸大之嫌，但也无法否认多数化疗药物，还是避免不了有着恶心呕吐脱发食欲不振贫血等副作用

这些副作用可能严重影响患者的正常生活，也会让患者的身心同时受到煎熬，所以不少患者真的是谈化疗而色变，对于医生提出的化疗方案，总是会很紧张很害怕

其实，治疗癌症一方面要追求更好的疗效，一方面也要让治疗对患者更友好，而这些年非常火的免疫治疗，就有可能同时实现这两个目标，比如已经登陆中国好几年，帮助了很多癌友们的纳武利尤单抗（欧狄沃，O药）等PD-1抑制剂

纳武利尤单抗的好搭档靶向CTLA-4的免疫疗法伊匹木单抗（逸沃，Y药）也已经登陆了中国，组成O+Y的双免疫联合方案，首先用于恶性胸膜间皮瘤的一线治疗其实，这对无化疗黄金搭档已经在多个癌种的临床试验中打败化疗，能让不少癌症患者真正实现无化疗的治疗，疗效也能更上一层楼

虽然进入中国相对更晚一些，但伊匹木单抗靶向的CTLA-4这个靶点，其实被科学家们发现得更早，Y药也是真正意义上的全球首个免疫治疗药物

CTLA-4是一种位于人体免疫细胞主力T细胞表面的分子，之所以叫它免疫检查点，是因为它起到的是限制T细胞活性的作用：人体在遭遇外来病原体，或者是检出癌细胞时，会有专门的一群细胞作为传令兵，将这些外敌的分子特征传达到淋巴结，从而激活初始T细胞，让T细胞动员起来准备作战；而在激活到一定程度之后，初始T细胞就会表达CTLA-4，不让T细胞的活性太强，伤及正常的组织和细胞

在正常情况下，CTLA-4的限制作用能够让人体的免疫系统相对稳定，不大开杀戒滥杀无辜，但如果是要对抗癌症，那T细胞活性越强才越好，CTLA-4就成了碍事的绊脚石用药物抑制它的作用，就能给人体强大的免疫系统松绑，让它们去杀伤癌细胞

1996年美国科学家James Allison及团队首次在实验中证实，用抗体药物抑制CTLA-4，能够增强抗肿瘤免疫应答[1]，此后又经历了十多年的艰辛发展，才有了伊匹木单抗在2011年获批，用于晚期黑色素瘤的治疗

而纳武利尤单抗靶向的免疫检查点PD-1，发现要比CTLA-4稍晚一些，作用的原理也不相同CTLA-4是限制T细胞的激活，在淋巴结处产生作用；而PD-1是在T细胞已经被激活之后，主要到肿瘤所在的部位起效：T细胞表面的PD-1与其它细胞表面的PD-L1结合后，T细胞就知道对面的细胞不是敌人，从而不会再杀伤对方，免疫功能就被限制住了

人体大多数正常细胞以及免疫细胞都能够表达PD-L1，从而向免疫细胞表明自己不是敌人，但狡猾的癌细胞同样也会表达PD-L1，而如果T细胞没能察觉真相，癌细胞就能溜之大吉，因此抑制PD-1或者PD-L1，切断它们之间的结合，就能重新激活免疫功能

最早发现PD-1这个位点的是日本科学家本庶佑，在免疫治疗的发展过程中，James Allison和本庶佑都功不可没，因此分别代表着CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂的两位科学家，也分享了2018年的诺贝尔生理学或医学奖

Y药和O药单独使用时，都能激活一部分癌症患者体内的免疫系统，从而杀伤肿瘤延长患者的生存期，但两种药物联合使用，更是能够珠联璧合，进一步提高治疗效果，这也让O+Y方案诺奖组合的外号，更加名副其实了

前面也提到过，CTLA-4和PD-1这两个免疫检查点的作用部位作用时间作用方式都不相同，所以CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂同时使用，不仅不会给对方添乱，反而经一系列的研究证实，两者还能协同增效

首先，使用CTLA-4抑制剂，能让更多的效应T细胞记忆T细胞被激活，从淋巴结移动到肿瘤所在的部位，而在这里PD-1抑制剂可以再解除T细胞身上的PD-1这层束缚，真正释放T细胞对肿瘤的杀伤力[2]

如果要打个比方，CTLA-4抑制剂就好比后勤保障部队，能帮助源源不断地训练出具有抗肿瘤战斗力的激活T细胞，送往前线作战；PD-1抑制剂则好比 前线指挥，指挥T细胞识破癌细胞伪装，两者一前一后，默契配合，持续杀伤肿瘤

此外，美国德州大学MD安德森癌症中心的科学家们还发现，CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂可谓同出一门，各成一派，两者通过不同方式影响T细胞来启动抗癌免疫攻击，因此两者联合使用会比单个使用更为有效[2]

事实上，近年来O+Y组合一系列临床试验的成功，也证实了科学家们在实验室里由各个层面分析获得的发现：O+Y，确实能够1+1>2当然，目前我们对于免疫检查点抑制剂的认知应用与把控，还远不够深入，如何才能更好的应用其特色助力实现全效抗击癌细胞，未来还有更长的路要走

当然，基于现有的协同增效机制已经有些复杂，我们为这段知识点密集的重点内容准备了一个视频，以便大家更形象地进行理解：

目前O+Y方案已经在全球获批治疗6种癌症，包括黑色素瘤肾细胞癌肝细胞癌结直肠癌非小细胞肺癌胸膜间皮瘤，基本无需联合化疗，能够真正实现无化疗抗击晚期癌症在中国，O+Y方案已在今年年中获批用于恶性胸膜间皮瘤患者的一线治疗

和标准的化疗对比，O+Y方案主要优势可以体现在两个方面：

• 一是生存期显著更长晚期肿瘤一线治疗的首要任务是延长患者生命，因此总生存期是评价药物疗效最重要的指标之一
• 二是缓解时间大大延长恶性肿瘤往往进展很快，而更长的缓解就意味着患者能享受更长的疾病不进展时间，生活质量就不会因肿瘤发展而持续下降，也是非常有意义的

不过，谈到Y药，大家最关心的还是安全性问题随着研究者对免疫治疗的学习的深入，近年来多个癌种越来越多的临床研究数据显示，O+Y方案的安全性普遍可控，与化疗相比并没有导致更多的副作用

事实上，免疫治疗的常见副作用与化疗也不一样，主要为腹泻和皮疹等化疗常见的如恶心呕吐脱发中性粒细胞减少等这些让患者较难接受的副作用，在使用免疫治疗时明显更少[3,4]

相信未来，O+Y的无化疗联合疗法将会为更多癌症患者带来新的治疗选择，为抗癌争取多一分胜算

参考资料：

[1]. Leach D R, Krummel M F, Allison J P. Enhancement ofantitumor immunity by CTLA-4 blockade[J]. Science, 1996, 271(5256): 1734-1736.

[2]. Spencer C. Wei, Jacob H. Levine, Alexandria P. Cogdill etal. Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1 CheckpointBlockade. Distinct Cellular Mechanisms Underlie Anti-CTLA-4 and Anti-PD-1Checkpoint Blockade. Cell, Published online: 10 August 2017,doi:10.1016/j.cell.2017.07.024

[3]. Baas P, Scherpereel A, Nowak A K, et al. First-linenivolumab plus ipilimumab in unresectable malignant pleural mesothelioma(CheckMate 743): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. TheLancet, 2021, 397(10272): 375-386.

[4]. Hellmann M D, Paz-Ares L, Bernabe Caro R, et al. Nivolumabplus ipilimumab in advanced nonsmall-cell lung cancer[J]. New England Journalof Medicine, 2019, 381(21): 2020-2031.

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