窥探细胞中的复杂电路

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当我们静坐不动时，身体里数以万亿计的细胞正在进行复杂繁忙的生物化学计算，来维系你的生命。

想象一下：你曾经是一个细胞——一个受精卵。这是一个编码了遗传程序的细胞，它可以自动组装原子级精准的分子机器，通过细胞分裂来复制和分配遗传程序，组装多细胞结构转化成具有特化细胞类型，组织和器官的人体并随着时间不断发展。

现在你坐在了这里，读一下这行字：你的眼睛扫过这些文字，同时你的大脑进行解析。从草稿到宏图，你构建了你自己。这与我们设计的计算机和复杂的智能系统有着异曲同工之妙，只不过这里实现的基础是基于生物学的计算和控制，而我们掌握的则是基于对电子精确控制的电子电路系统。

研究者们从这样的思路出发，将生物系统的一系列生活活动视为一系列在分子层面上进行的高精度计算和分析行为，并基于生物体本身的特性正在创造一种基于生化基础的新型计算设备。研究表明，生命体这种能够创造模式，执行特殊任务和适应不断变化的环境的卓越能力，来自于一种建立在复杂相互作用上的基因网络进行着复杂的计算，科学家们把这种基于生物本身的复杂生化过程视为基因电路，并基于此创造出复杂高效的新型计算机。基因电路在自然界中广泛存在。细菌跌跌撞撞的奔向食物，加利福尼亚红木森林枝杈生长伸向天空，人类免疫系统防卫癌症和感染，都是基因电路在进行调控。事实上，文明从生物学中获得的每一件东西-——食物，材料，药物——都是由自然界利用基因电路对生物化学进行精确的时空控制构建而成。

未来的生物科技看起来会像科幻小说：被设置了程序的智能治疗仪可以感知到人体的疾病，然后触发治疗机制。生物可以自愈并对外界环境做出反应。聪明的植物可以调整自身的生理状况去抵御极端严寒和干旱。为了让这些生物科技变为现实，我们需要能够设计基因电路。自然界的基因电路已经被研究了超过半个世纪了。1961年，法国科学家 François Jacob 和 Jacques Monod发表了里程碑式的文章，描述了大肠杆菌中感应和进食乳糖的基因。他们描述的这种代谢基因如何被调控的模型（被称为lac乳糖操纵子模型），是基因电路中的第一个模型。几个月之后，他们预测类似的调控过程可以解释多细胞生物,例如人类的细胞分化。他们写到，“从这些机制的分析中显而易见，已知的元件会连接成各种各样的‘电路’，达到期望的稳定性” 。因为这项工作，在1965年，他们和 André Lwoff一同被授予诺贝尔生理学和医学奖。自这项意义深远的发现开始，科学家们进一步阐明了各种各样的生物系统完成生命活动的方式 -——从常规活动到特殊工程。 Mark Ptashne 的描述自然界基因电路的《基因转换》（“A Genetic Switch”)这本书，描述了细菌病毒λ噬菌体如何调控其生命周期的。噬菌体控制生物计算的分子机制是广泛而多样的，对自然届基因电路进行逆向工程是一个研究的越来越多的领域。有了从自然界获得的知识，生物工程师开始从头设计合成基因电路。2000年在《自然》背靠背发表的文章被认为是这个领域里的第一个例子（基因震荡和开关切换）。在2016年Alec A. K. Nielsen等人在science发表了名为Genetic circuit designautomation的文章，在结合了电子电路和计算机技术的基础上，提出了一种可以为活细胞进行编程的硬件描述语言，基于这种编程语言可以描述期望设计的基因电路功能，以及相应的传感器和致动器。

同时科研人员还设计了一系列相应的基本电路组件，可供设计者在实现功能时进行复用。基于此设计的自动化电路设计工具Cello能将期望的电路编码成DNA序列的形式传入细胞内部。

视频demo 从电路的硬件描述语言到基因序列

http://www.cellocad.org/about.html

在过去的四十年，设计日益复杂和精准的基因电路的能力迅速提高。这些进展得益于几个因素：成千上万的完成了测序的基因组（宏基因组）用于挖掘有用的基因；快速便宜的基因合成和测序技术；对细胞生物物理学的理解日益加深从而实现了模拟；利用CRISPR技术对目标基因组进行修饰；最后也是很重要的一点是，多年的基因工程经验用于指导设计。

我们确实处在工程生物学黄金时代的初期。

然而，尽管我们迄今已取得了进展，但现在的基因电路设计通常是人工手动进行，且容易出错。工程师们经常花费许多年，反复经历试验和失败的过程才能完成一个有功能的设计。基因电路的设计如何变得系统化并且更可靠？半导体产业已经彻底改变了社会，它的演变提供了一个从手工过渡到自动化的案例。早期，电子工程师要费尽的设计和手工布置电路图。20世纪70年代迎来了第一个自动化尝试： 发展了“地点和路线”技术来定位所有的电子元件和电线。

在20世纪80年代，电子设计自动化（EDA）的出现使编程语言可以被编译成硅片模式。 早期的出版物之一，Carver Mead和Lynn Conway的《VLSI系统介绍》就是EDA的红宝书。这一突破推动了复杂的电子芯片的快速增长，并且EDA也成为了一个产业。

今天，芯片设计人员使用先进的EDA软件来自动化整个工作流程（设计，模拟和制造）。软件承担电子电路设计的工作，是实现摩尔定律的关键因素之一。

从这一演变中汲取灵感，Alec A.K.Nielsen及其合作者构建了一个设计基因电路的自动化平台Cello（Cell Logic细胞逻辑的缩写）[7]。 他们甚至使用电子设计中常见的电子硬件描述语言（Verilog）来编写电路格式。

通过结合数字逻辑，综合细胞生物物理和合成生物学的概念，这个平台能够构建具有多达10个相互作用基因的基因电路。这是2017年工程细胞行为领域的最先进的技术，但与大自然的力量相比却依然微不足道。例如，大肠杆菌基因组使用大约300个称为转录因子的基因来控制代谢，生存和复制。   人类细胞的调控基因又比大肠杆菌多出不止一个数量级。与现代CPU中的数十亿晶体管相比，这看起来可能微不足道，但这是两个不同的东西不好类比。这项技术的重点不在于和硅片竞赛，它的意义在于给生物编程后，让他们拥有新的功能。

在可以获得基因组规模上能够和大自然的作品相媲美的复杂，优雅和精妙的设计前，需要先完成数以万计的工程设计。另一方面可以做到的是，基因电路设计已经非常可靠，可以开始对细胞的功能进行编程，这在以前是不可能实现的生物技术。



就像电子电路在世界上无处不在 - 从汽车到手机到智能冰箱 - 对于基因电路也是如此。它们将出现在日常生活的许多方面，从疾病治疗到农业到消费品。这一领域的几位研究人员Alec  A.K. Nielsen、 Chris Voigt, DougDensmore 、Raja  Srinivas成立了专注于研究基因电路设计的公司Asimov。基于Cello的基础，Asimov正在被打造为更专业的基因电路设计平台。“我们争取让Asimov成为可以快速进行生物计算设计的资源，因为生物技术正在稳步成为一个完全成熟的工程学科。希望这一技术有一天能够提高我们治愈疾病的能力，助益于清洁和可持续发展的制造业，帮助供养正在增长的全球人口。”  Asimov的创始人兼总裁 Alec A.K. Nielsen说。将门是一家专注于发掘及加速技术创新激活商业价值的创业公司的创投机构。将门投资基金专注于投资通过技术创新激活商业场景，实现商业价值的初创企业，关注技术领域包括机器智能、物联网、自然人机交互、企业计算。

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