升高心血管研究

叶平：纵观最新研究进展，浅谈血脂领域研究趋势和未来方向

2018年7月22日，在第十五届心脏影像及心脏干预大会（CICI 2018）上，解放军总医院叶平教授纵观血脂领域最新国际研究进展，讲述了研究结果的临床意义和启示，并回顾了脂蛋白研究的历史发展和现状，探讨未来的研究走向。...

2018年7月22日，在第十五届心脏影像及心脏干预大会（CICI 2018）上，解放军总医院叶平教授纵观血脂领域最新国际研究进展，讲述了研究结果的临床意义和启示，并回顾了脂蛋白研究的历史发展和现状，探讨未来的研究走向。

更低LDL-C水平，更多心血管获益

他汀干预治疗随机对照试验（RCT）的荟萃分析中，对LDL-C水平进行分层发现，LDL-C＜50 mg/dl（最低分层水平）时，主要心血管事件、主要冠脉事件、主要脑血管事件风险均为最低。他汀类药物降低LDL-C的作用受限于“6”原则，因此对LDL-C高水平的患者有必要联合其他靶点的降LDL-C药物。前蛋白转化酶枯草溶菌酶9（PCSK9）可导致肝细胞表面LDL受体减少，进而使肝细胞对LDL-C清除能力下降，使LDL-C水平升高。从2003年首次发现PCSK9基因突变，到2011年首例患者接受PCSK9单克隆抗体，不到10年PCSK9抑制剂即从实验室转化到临床，且2015就获得美国FDA批准上市。

2017年ACC大会公布的FOURIER研究证实，在足量他汀治疗的基础上加用PCSK9抑制剂使LDL-C下降59%至30 mg/dl，主要终点相对风险降低15%，且随访2年发现较低LDL-C水平安全性良好。2018年ACC大会上，FOURIER研究事后分析显示，基线CRP水平高者使用PCSK9单抗同样显著降低主要不良心血管事件（MACE），再次验证了降低胆固醇是硬道理；ODYSSEY OUTCOME研究显示，PCSK9抑制剂显著降低LDL-C 54.7%，MACE相对风险亦降低15%，且亚组分析显示基线LDL-C≥100 mg/dl的患者主要终点获益更为明显，提示PCSK9单抗用于基线LDL-C水平较高、他汀治疗不能达标的患者获益更多，安全性方面与FOURIER研究相似。近期发表的荟萃分析显示，PCSK9单抗对心血管的有益作用与他汀CTT荟萃结果一致（Figure 1），无论PCSK9单抗或他汀治疗，心血管获益取决于LDL-C的降低和治疗持续时间，而并非药物的“多效性”。

Figure 1

PCSK9单抗对心血管的有益作用与他汀CTT荟萃结果一致

REVEAL研究结束了对升高HDL-C的获益期待

HDL-C促进胆固醇逆向转运，具有抗炎抗氧化作用，所以具有抗动脉粥样硬化作用。因此早期提出这样的假设，即升高HDL-C水平可以降低心血管风险，此后升高HDL-C的药物研发开展得如火如荼。CETP抑制剂可以大幅升高HDL-C，是升高HDL-C的一种重要药物，然而采用CETP抑制剂的ILLMINATE、dal-OUTCOMES和ACCELERATE研究均未获得减少心血管事件的阳性结果。REVEAL研究是英国牛津大学领导的一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期试验，共入选30,449例动脉粥样硬化性疾病高危患者，平均随访4年，其中来自中国大陆的合格受试患者超过9,000例。结果发现他汀基础上加CETP抑制剂可以使HDL-C升高104%，LDL-C降低41%，非HDL-C降低18%，主要终点相对风险仅降低9%，至2.2年时两组主要终点的曲线才开始分离。且事后分析发现，CETP抑制剂获益主要基于降低非HDL-C，提示升高HDL-C并未带来心血管获益。但新型CETP抑制剂的研究并未终止，正在进行的3期临床试验CVOT研究，旨在探讨obicetrapib单用或联合依折麦布降低LDL-C对他汀不耐受（真实世界发生率约10%）患者心血管事件的影响，结果值得期待。

甘油三酯及残粒脂蛋白引发更多关注

2018年5月发表的哥本哈根人群研究对脂蛋白分类与心肌梗死风险的探讨显示：无论观察性研究或基因研究均证实，LDL-C升高带来心肌梗死风险的升高；残粒脂蛋白胆固醇是富含甘油三酯（TG）的脂蛋白，观察性研究或基因研究也证实，残粒脂蛋白胆固醇的升高同样带来心肌梗死风险的升高（Figure 2）。对TG增高，目前的治疗策略为：TG轻、中度升高者要预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），除控制饮食、锻炼、减轻体重（血糖控制）外还需要应用他汀、贝特类药物、鱼油、烟酸、SPPARM α调节剂等；TG重度升高主要是非家族性和家族性乳糜微粒血症综合征，主要目的是要预防胰腺炎，也要进行饮食控制、血糖控制，未来还会有更多降低TG的药物。

Figure 2

哥本哈根人群研究：脂蛋白分类与心肌梗死风险

对比不同降脂方法的疗效发现，心血管获益主要还是来源于降低LDL-C的药物，降TG药物的心血管获益证据尚不够充分。2018年3月发表的一项荟萃分析显示，既往探讨鱼油的RCT纳入的患者相当混杂，所用剂量差异也很大，目前有两项研究REDUCE-IT和STRENGTH研究，都是在他汀应用使LDL-C达标的极高危患者中，探讨高剂量高纯度鱼油治疗轻、中度甘油三酯血症对心血管事件的影响。新型选择性PPARα调节剂Pemafibrate以很小的剂量就可以显著降低TG，且可以降低VLDL-C和载脂蛋白B。Pemafibrate要开展的3期临床试验PORMINENT研究旨在探讨降低糖尿病患者TG水平对心血管事件的影响，这些新的研究结果有望解答降TG治疗是否具有心血管获益的困惑。

APPROCH研究显示，第二代反义载脂蛋白C-III抑制剂Volanesorsen降低TG，可以减少急性胰腺炎复发，为急性胰腺炎反复发作、TG非常高的家族性或非家族性高TG血症患者带来福音。

总　结

对LDL-C与心血管事件的关系在持续加深认识，且不断热化；升高HDL-C的治疗研究热度降低，未来可能会降到很低，但对其功能的研究仍在继续；对TG的研究热度一度也出现降低，目前呈回升趋势，正在等待大规模临床研究结果能否证实降低TG具有心血管获益。总之，脂蛋白与ASCVD防治经历了不断认识的过程，这个过程仍在继续。不断有新的研究结果加深我们对脂蛋白以及脂蛋白与心血管事件之间关系的认识，也会不断有新的干预措施进入临床。