精神药物与QTc间期延长：美国精神医学学会临床建议 温故知新

医脉通导读

本文于2020年3月9日全网首发于医脉通精神科公众号，今应多名读者的要求予以回顾点击文末左下角阅读原文可自助查看及检索历史文章

精神科及其他科医师常处方可延长QTc间期的精神药物，而QTc间期延长与尖端扭转型室性心动过速（TdP）显著相关过去十年间，QTc间期的监测得到了越来越多的重视

在这一背景下，美国精神医学学会（APA）联络会诊精神病学委员会与美国心脏病学会（ACC）展开合作，召集相关专家对现有证据进行汇总，并给出临床指导意见全文发表于Am J Psychiatry以下简要介绍部分重点内容：

QTc间期延长与TdP

TdP是一种危险的室性心律失常，可能致死未迅速致命时，患者的主要临床表现为心悸头晕及晕厥，也可出现胸痛气短大汗等非特异性症状

校正心率后的QT间期（QTc间期）延长是TdP的临床特征之一，被视为TdP最重要的代理指标药物所致QTc间期延长与TdP的相关性很强；全球范围内的药物监管机构均强制要求，任何具有一定的全身生物利用度的新药均必须接受有关QTc间期延长的测试

使用Bazett公式校正QTc间期存在局限性：心率较快（远高于60bpm）时高估QT间期，心动过缓（低于60bpm）时低估QT间期尽管如此，该方法仍是目前最常用的QT间期校正手段，并被编码植入大部分心电图机基于Bazett公式校正的QTc间期参考范围如表1：

高危因素

必须指出的是，药物仅仅是QTc间期延长及TdP的高危因素之一；有充分的证据显示，表2中的非药物因素均可独立升高风险：

对于高危患者而言，同时存在多个高危因素可显著升高QTc间期延长的风险，累积效应须加以考虑单用一种非心内科药物诱发TdP的风险很低，但同时存在一系列高危因素时，风险则会极大地升高因此，评估风险不应仅关注药物，还应关注患者本身

抗抑郁药对QTc间期的影响

SSRI

就QTc间期延长而言，SSRI长期被视为较安全的一类药物目前认为，氟西汀氟伏沙明及帕罗西汀无延长QTc间期的有力证据，而舍曲林是针对心脏疾病人群安全性记录最佳的药物

2011年8月，FDA基于一项QTc研究针对西酞普兰发布安全警告：20mg及60mg剂量下，QTc间期分别延长8.5ms及18.5ms其他证据显示，西酞普兰可能较其他SSRI更容易诱发QTc间期延长，幅度与FDA研究相仿目前，FDA建议所有患者的剂量不应超过40mg/d，60岁以上或肝功能不全者不应超过20mg/d

一些研究显示，艾司西酞普兰可延长QTc间期：10mg及30mg剂量下，QTc间期分别延长4.5ms及10.7ms然而，一项纳入近3,300名患者的大型meta分析显示，艾司西酞普兰各剂量下QTc间期延长的平均幅度仅为3.5ms

真实世界实践中需要考虑的一点是，QTc间期延长10-20ms，如同西酞普兰研究中观察到的幅度，无法在具体患者的心电图中被捕捉到，而只能在大样本中被识别；延长30-60ms，可视为潜在的信号；延长＞60ms，应视为异常并引发关切因此，虽然西酞普兰相关QTc间期延长的风险超过其他SSRI，但独立于其他高危因素时，其临床意义并不显著

同样重要的一点是，对于部分患者而言，60mg西酞普兰引发QTc间期延长的风险可能还不及低剂量下精神状况波动的后果严重例如有研究显示，降低该药剂量后，患者的全因及心脏疾病死亡率并无下降，精神科住院风险反而升高；此外，减量者使用镇静药或抗焦虑药的比例更高，医疗资源使用也更多因此，处方所谓的高危药物时，有必要全面评估与风险收益比相关的所有因素

SNRI

作为最早进入临床的SNRI，文拉法辛剂量相关QTc间期延长的证据最多，包括治疗剂量（150mg或300mg）下及过量时，偶可致命相比于其他年龄组，老年人风险相对较高，但绝对风险总体仍很低有研究显示，使用文拉法辛时，患者发生心源性猝死或濒死的风险并不高于其他抗抑郁药

至于其他SNRI，包括度洛西汀去甲文拉法辛及左旋米那普仑，QTc间期延长方面的证据均较缺乏，无法得到确切结论度洛西汀可在健康人群中轻度延长QTc间期，但研究者认为无临床意义

一项研究显示，去甲文拉法辛过量（最高3500mg）时未发现QTc间期延长个案左旋米那普仑延长QTc间期的证据同样不明确，但一些研究在入组时排除了基线心电图异常的个体

三环类抗抑郁药（TCAs）

目前已经知道，三环类抗抑郁药可通过阻断钠离子通道导致QRS波变宽，以及延迟整流钾电流，造成QTc间期延长然而，只有当患者存在基础心脏疾病时，治疗剂量的三环类药物才可能诱发具有临床意义的QTc间期延长；另一种高危情境则是药物过量一项meta分析显示，相比于安慰剂，三环类药物可使QTc间期延长13ms阿米替林及马普替林相关的TdP最常见

其他抗抑郁药

治疗剂量下，安非他酮可缩短QTc间期，对于室性心律失常风险较高的患者可能是合理的选择另一方面，安非他酮有延长QTc间期的报告，尤其是过量时，但也可能受到了心率及联用药等混杂因素的影响重要的是，一项关键研究中，QTc间期延长的患者无一出现任何类型的心律失常

一项研究显示，使用米氮平的老年人发生心源性猝死及室性心律失常的风险高于帕罗西汀或西酞普兰然而其他研究却显示，米氮平的心血管副作用包括心律失常的风险低于其他抗抑郁药，过量时的风险也较低鉴于证据并不一致，米氮平应慎用于存在QTc间期延长高危因素的患者，这也与FDA在产品说明书中的警告一致

曲唑酮很少与QTc间期延长发生联系然而，也有个案报告显示，患者在曲唑酮过量时出现了一过性的QTc间期延长，尤其是在联用其他可延长QTc间期的药物，或已存在基础心血管疾病时

针对维拉唑酮，QTc间期延长方面的证据非常有限，初步证据提示该药安全针对健康成年男性，研究者未发现伏硫西汀在治疗剂量及超治疗剂量下延长QTc间期的证据针对抑郁症患者的短期研究中，伏硫西汀组的QTc间期变化与安慰剂相当

抗精神病药对QTc间期的影响

经典抗精神病药

低效价的吩噻嗪类药物，尤其是硫利达嗪，诱发QTc间期延长及心源性猝死的风险最高一项纳入6种抗精神病药的随机对照研究中，硫利达嗪延长QTc间期的效应最为显著（30.1ms）；这一数字高于氟哌啶醇（7.1ms）齐拉西酮（15.9ms）喹硫平（5.7ms）奥氮平（1.7ms）利培酮（3.6-3.9ms）

除硫利达嗪之外，氟哌啶醇延长QTc间期的效应得到了最多的关注氟哌啶醇拥有口服肌注及静脉等多种给药方式，应用于不同的临床场景：口服及肌注常用于管理躯体状况稳定患者的精神病性症状及激越，而静脉给药常用于管理躯体疾病患者的谵妄

对于无显著躯体疾病的患者，口服氟哌啶醇15mg/d达稳态时，QTc间期轻度延长（约7ms）相比于口服给药，静脉给药可造成更显著的QTc间期延长，TdP风险也更高，但至少在一定程度上与用药人群的差异有关FDA建议，静脉给予氟哌啶醇时需开展心电监测

其他经典抗精神病药也可延长QTc间期氯丙嗪及匹莫齐特均与具有临床意义的QTc间期延长相关，而匹莫齐特在过量时与TdP相关洛沙平较少导致显著的QTc间期延长，吸入剂型的洛沙平可诱发轻度的QTc间期延长（5ms左右）回顾性研究显示，使用奋乃静时的猝死/室性心律失常风险风险与奥氮平相当

非典型抗精神病药

与经典抗精神病药类似，几乎所有的非典型抗精神病药均在一定程度上与QTc间期延长相关由于方法学存在差异，很难对众多抗精神病药的风险进行排名，但齐拉西酮的风险似乎尤其高研究显示，齐拉西酮可使QTc间期平均延长10-21ms，超过20%的患者延长超过60ms，达到具有临床意义的程度

其他非典型抗精神病药的风险相对较低使用Fridericia公式校正QT间期时，伊潘立酮可使心血管健康个体的QT间期延长8.5ms（8mg bid）至15.4ms（24mg/d）最高750mg/d的剂量下，喹硫平可导致轻到中度（1.3-14.5ms）的QTc间期延长，FDA对此发布了安全性警告同一项研究发现，奥氮平剂量20mg/d以内时，QTc间期延长1.7-6.8ms；利培酮剂量6-16mg/d时，QTc间期延长3.6-11.6msMeta分析显示，相比于安慰剂，帕利哌酮鲁拉西酮及阿塞那平不导致具有临床意义的QTc间期延长

探讨氯氮平对QTc间期影响的研究较少，但针对由其他抗精神病药（＞80%为非典型抗精神病药）换用氯氮平者的回顾性分析显示，换药后患者的QTc间期无显著延长，提示氯氮平与其他抗精神病药风险类似阿立哌唑可能是诱发QTc间期延长风险最低的抗精神病药：一项meta分析显示，相比于安慰剂及活性对照，阿立哌唑可显著缩短QTc间期

针对非典型抗精神病药与TdP的相关性，目前了解相对较少基于人群的研究显示，非典型抗精神病药与猝死风险升高相关，而此类药物与室性心律失常的相关性可解释上述现象针对老年痴呆患者，非典型抗精神病药与心脏事件死亡风险的升高显著相关，导致FDA发布了相关黑框警告

何时请心内科会诊？

出现QTc间期延长时，若患者本身无心脏高危因素，无需常规邀请心内科会诊然而，在风险更高的场景下，最好能获得心内科的支持

对于已罹患心脏疾病或存在TdP高危因素的患者，使用高危药物前，医生可考虑咨询心内科医生风险更高的场景，如同时使用多种高危药物（如联用胺碘酮及外周给予氟哌啶醇），QTc间期显著超出正常范围（>500ms）或延长显著（自基线延长＞60ms），转诊至心内科是恰当的若患者出现心脏症状，如晕厥头晕或心悸，且正在使用导致上述症状的药物，则应立即转至心内科

再次指出，不同专科之间的团队协作及开放沟通至关重要

结论

应用最广泛的QT间期校正手段（Bazett公式）并不总是可靠基于Fridericia公式或列线图进行人工校正，在一系列临床场景下的可靠性更佳

一些资料对药物诱发QTc间期延长的风险进行了排序，但所使用的证据在质量及效度上可能差异很大

药物仅仅是QTc间期延长的众多高危因素之一，所有这些因素均可独立升高TdP风险高危因素叠加可能造成风险的累积，而联用多种可延长QTc间期的药物时尤其需要警惕

针对药物导致QTc间期延长，美国FDA及其他国家类似机构发布的指南及警告并不完全一致

对于存在显著心脏高危因素的患者，如有更安全的选择，则应避免使用那些已知可延长QTc间期或曾因此被监管机构警告的药物

目前，并无绝对的QTc间期阈值提示应避免使用某些精神药物然而，若治疗前QTc间期＞500ms，则必须全面评估治疗收益及风险治疗团队必须考虑到无法控制高危精神症状或精神状况失代偿的风险

若患者无心脏高危因素，仅出现QTc间期延长时无需常规请心内科会诊然而，当患者存在显著的心脏疾病，和/或存在其他QTc间期延长的高危因素，应考虑获取心内科的支持

文献索引：Funk MC, Beach SR, Bostwick JR, et al. APA Resource Document on QTc Prolongation and Psychotropic Medications. Am J Psychiatry. Published Online:1 Mar 2020

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