诺奖时刻 饿了吃自己?做细胞呐,就是要对自己狠一点
北京时间今天17点30分,2016年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。获奖者是日本科学家大隅良典(YoshinoriOhsumi),以表彰他在细胞自噬机制研究中取得的卓越成就。...
文/本刊编辑 顾淼飞
北京时间今天17点30分,2016年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。获奖者是日本科学家大隅良典(Yoshinori Ohsumi),以表彰他在细胞自噬机制研究中取得的卓越成就。
大事儿
早在1974年,诺贝尔生理学或医学奖就授予了发现溶酶体的克里斯汀•德•迪夫,
而溶酶体,就是细胞发生自噬现象的场所。
因此,大隅良典并不是第一个提出“细胞自噬”这个概念的科学家,
但他确实为“细胞自噬”这一研究领域开辟了新局面。
自从他发现了细胞自噬的关键机制之后,相关论文的发表数目就直线上升。
鉴于此,2016年的诺贝尔生理学或医学奖授予且仅授予了大隅良典。
(讲真,一人独享诺奖的情况并不多)
关于自噬,诺奖官网做了如下描述:关于自噬:能吃吗?怎么吃?
自噬,是细胞成分降解和再利用的基本过程。自噬(autophagy)一词来自希腊单词auto-,以及phagein,前者意为“自己的”,后者意为“吃”。所以,细胞自噬的字面意思就是“自己吃自己”。
20世纪60年代,研究者首次观察到,细胞能够用膜包裹自身成分,形成囊状结构,并运送到溶酶体内降解。之后又有研究表明,在溶酶体内部可以发现大量的细胞物质,甚至是整个细胞器。而进一步的分析发现,有一种新型的囊泡负责运输细胞物质进入溶酶体进行降解,这种新型的囊泡就是自噬体。与细胞自噬有关的基因突变可能导致重大疾病,例如癌症,以及帕金森症等神经退行性疾病。
图中lysosome意为溶酶体,autophagosome意为自噬体。
溶酶体是细胞内的“小隔间”,里面有用于消化细胞内容物的酶。负责运送“货物”进入溶酶体的囊泡,叫做自噬体。
点击查看诺奖官网全文☞:The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016
自噬并不仅仅是一种对饥饿的适应性应激,它也参与了许多生理功能,例如抑制癌细胞、抑制衰老、消除病原体、清理细胞内部,等等。吃掉了自己,却不是自杀……
有必要提一句,虽然是“自己吃了自己(self-eating)”,但效果并不等同于自杀。自杀(self-killing)有另一个专业术语——凋亡。“发现细胞凋亡的重要调控分子并阐述其作用机制”是2002年诺贝尔生理学或医学奖的获奖成果。
(图片来源:东京工业大学网站)
大隅良典的突出贡献:谁是主厨?
前面已经说过了,大隅良典并不是第一个发现“自噬现象”的科学家,
甚至从20世纪50年代(首次发现溶酶体)到80年代(大隅良典从1988年开始研究酵母液泡内的降解过程,进而转向自噬机制的研究)的这些年间,
有关细胞自噬的研究也不是毫无建树。
大隅良典的突出贡献在于,他回答了“在‘自己吃自己’这个过程中,谁是主厨”的问题。也就是——
定位了细胞自噬的关键基因。
说来偶然,
大隅良典在美国洛克菲勒大学做博士后期间,
有次做分离酵母细胞核的实验,
他发现离心管的上层分布了一层细胞器,
这些组分按说是要扔掉的,
但大隅良典分析了一小下下,发现它们是酵母细胞的液泡。
酵母液泡,就这样引起了大隅良典的注意。
虽然在当时,液泡被认为是除了储存水分没什么卵用的细胞器,
可这并不影响大隅良典将其作为自己的研究方向。
“对此,他说," I chose the transport of materials to the yeast vacuoles as my research project, because no one else was studying it."
直译:略。
意译:这世界上有的是路,但走得人多了,也就没啥意思了。
”
大隅良典从美国回到日本之后,
于1988年组建了自己的实验室,
开始正式从酵母液泡入手,研究细胞自噬。
他首先做了一个猜想:如果酵母液泡确实与其自噬现象有关的话,那么当酵母处于饥饿状态时,就应该是液泡最活跃的时候。此时应该能观察到点什么。
他培养了饥饿的酵母细胞,
结果发现,饥饿状态下的酵母细胞,
果然有细胞物质在液泡里。如下图所示。
电子显微镜下观察到的饥饿酵母细胞,其中白色的大圈圈就是液泡(图片来源:东京工业大学网站)接着大隅良典做了第二个猜想:
如果在酵母的自噬现象发生的时候,能想办法阻断液泡中蛋白质分解的过程,那么自噬体就将在液泡中累积。此时应该能观察到点什么。
他培育出了缺失液泡降解酶的酵母细胞。
没有了降解酶,自然就没法分解液泡中的蛋白质了。
结果发现,
液泡中果然出现了大量自噬体。
在酵母细胞中的液泡,在功能上相当于哺乳动物细胞中的溶酶体(左图)。缺失液泡降解酶的酵母处于饥饿状态时,自噬体就会在液泡中迅速累积(中图),这同时证明了酵母细胞能够发生自噬现象。大隅良典研究了上千种酵母细胞的突变体,识别出了15种与自噬有关的关键基因(右图)。
在对“怎么吃”这个问题已经理解得如此透彻之后,
大隅良典开始研究“谁是主厨”这档子事儿了。
没错,他又做了第三个猜想:
如果自噬过程中涉及的基因失活,那么自噬体应该就不会发生累积。此时应该能观察到点什么。
于是他将酵母细胞暴露在能随机引起多个基因突变的化学试剂中,并诱发自噬现象。
由此,大隅良典定位出了第一批的自噬的关键基因,
并对这些基因所编码的蛋白质进行了研究。
结果显示,自噬过程是由大量蛋白质及其复合物控制的。
每种蛋白质负责调控自噬体启动与形成的不同阶段。如下图所示。
虽然大隅良典最初是从酵母起家的,
但他随后证明了自噬是各种生物细胞最基本的功能之一,
无论是低等的酵母,
还是“高高在上”的人类。
并进一步揭示了细胞自噬的机理☟☟。
大隅良典的获奖:意料之外?情理之中?获奖结果揭晓之后,很多人可能会有点懵。
毕竟今年的热门里并没有细胞自噬,更没有大隅良典。
不过,大隅良典可是上了2013年汤森路透预测榜的科学家,
(关于汤森路透预测榜,☞ 诺奖倒计时:来呀,华山论剑之前,来聊个几毛钱的呀)也就是说,人家在大前年已经上过热搜了……
而且在去年,大隅良典也是呼声极高的。
所以说,
该来的总会来,该是你的总归是你的。
(好一碗猝不及防的鸡汤……)
参考文献:
1. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/press.html
2. http://www.titech.ac.jp/english/research/stories/ohsumi.html
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