第一直播间丨中美学者共议PCSK9抑制剂二级预防价值

编者按二十九载x26quot;心x26quot;佳话，继往开来话x26quot;长城x26quot;。在今年长城国际心脏病学会议期间，由x26quot;心在线x26quot;独家承办的x26quot;第一直...

二十九载"心"佳话，继往开来话"长城"。在今年长城国际心脏病学会议期间，由"心在线"独家承办的"第一直播间"访谈节目，在短短4天时间内共邀请到近百位专家围坐圆桌，畅谈心血管领域热点话题。我们将陆续放送，与您一起重温专家们的真知灼见。

由北京心脏学会、长城国际心脏病学会议组委会和美国心脏病学会（ACC）共同发起的网络研讨会议--"长城心热点"，在第一直播间举办第一期学术活动，美国南卡罗来纳医科大学医学中心Pamela Morris教授、首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰教授、中国医学科学院阜外医院李建军教授、中南大学湘雅二医院彭道泉教授及北京大学人民医院刘健教授参加，共同聚焦PCSK9抑制剂在动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）二级预防中的价值。访谈由刘健教授主持。

刘健教授

目前，我国心血管疾病处于上升期，近年来研究也发现血脂增高是心血管疾病一个非常重要的危险因素。虽然他汀应用已有30余年，但是仍然有6%~24%的患者没有达到降低目标值，仍具有相对高的残余风险。针对这一问题，首先请李建军教授谈谈这一问题的原因。

李建军教授

他汀的问世在整个心血管疾病防治领域具有里程碑式的意义，从其诞生至今已使心血管疾病的发病率和死亡率降低30%。但目前他汀类药物主要存在3个问题。第一，它不能使所有患者达标；第二，剂量增加，获益却不相应增加；第三，他汀治疗以后仍具有残余风险。

所以，目前从动脉粥样硬化性疾病防治的角度看，单纯他汀治疗已不能满足我们控制和管理血脂以及降低心血管疾病发病率和死亡率这一基本要求。随着PCSK9抑制剂的上市，未来一定会为我们进一步降低如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平不能达标所带来的残余风险。刘健教授

众所周知，他汀作为降脂领域的一个强有力武器，在其应用的30余年中已彻底改变了心血管疾病的控制和预防状况。然而，我们目前不得不面临的一个问题是患者依从性差，而且此类患者的残余风险非常高。请Pamela Morris教授为我们介绍目前的现状及导致患者依从性差的原因。

Pamela Morris教授

患者依从性差作为一个全球性问题值得大家重视。目前在美国，我们面临的问题之一是患者因担心他汀类药物的安全性而自行停药。我认为，医患沟通对提高服药的依从性尤为重要。另一问题有关残余风险，患者血脂或血压控制不佳、糖尿病及吸烟等均可导致残余风险增加。我认为，为了降低残余风险，我们必须提高依从性，纠正患者的生活方式。刘健教授

Pamela Morris教授总结并强调了，降低LDL-C水平不仅仅是通过吃药就能达到的，改善生活方式同样重要。下面请彭道泉教授讲讲他汀类药物现在的一些局限。

彭道泉教授

他汀类药物的主要局限性就是剂量增加而效果增加有限，这与胆固醇代谢途径之复杂密切相关。他汀降低细胞内胆固醇水平之后会触发一系列代偿反应，如上调LDL受体、增加HMG还原酶合成、上调PCSK9延长LDL-C寿命、促进肠道吸收胆固醇等等，来对抗他汀降低细胞内胆固醇水平的作用。刘健教授

彭教授从分子生物学角度探寻增加他汀类药物剂量而胆固醇降低幅度并不是非常高的原因。下面请周玉杰教授从临床角度为我们做一些补充。

周玉杰教授

他汀类药物作为降脂领域的一场革命，为医生和患者提供了一个强有力的武器。但目前临床上存在一些问题，如患者尽管使用了他汀联合依折麦布，仍然不能使胆固醇降低到目标值。希望PCSK9抑制剂作为降脂药物领域的第二次革命，为这些患者带来福音。刘健教授

通过四位教授的讨论，我们得出一个简单的共识，即今天我们面临的ASCVD风险依然非常高，他汀类药物治疗尽管有效，但其在特定人群中并不能使我们满意，我们需要付出更多努力降低LDL-C水平。

下一个问题是，对于仍存在高危因素的患者，是否需要将其LDL-C水平降至指南中所推荐的目标水平以下，请各位教授谈谈自己的看法。

Pamela Morris教授

目前一些临床试验，如IMPROVE-IT研究已证实，高危患者从LDL-C水平降低中获益。既往有外周动脉疾病史、糖尿病史或目前仍在吸烟的患者，更有可能从低于LDL-C目标水平中获益。FOURIER研究证实，在极低水平的LDL-C情况下，仍可显著改善患者预后。且在极低水平的LDL-C情况下，多支血管病变患者较单支血管病变人群获益更多，而2型心梗者获益较1型心梗少，原因是2型心梗的发病机制并不是由脂质斑块侵蚀破裂所致。

彭道泉教授

正如Morris教授所提到的，并不是所有ASCVD患者的危险性均一样。IMPROVE-IT研究发现，有9个关键的危险因素，如既往有冠状动脉旁路移植术史、糖尿病、吸烟、心衰、慢性肾脏病等。在超过3个危险因素的人群中联合应用他汀和依折麦布可使事件发生率下降超15%。在低危人群中，单独应用他汀的成本效益最高。

周玉杰教授

作为一名介入医生，过去我们研究如何置入支架，现在我们研究怎么能不置入支架。我们期盼着有一种药物能联合他汀将胆固醇水平降得更低。以前北京安贞医院的化验单中胆固醇有正常值，后来我建议把正常值取消，将患者分为高危、中危和低危，目的就是使患者理解为什么医生建议他们服用他汀类药物，增加依从性。

李建军教授

人类对胆固醇和LDL-C的认识，经历了漫长的探索过程。最早认为胆固醇是致病因素，后来发现LDL-C才是首要的靶目标。目前的共识是下调LDL-C是首要目标。最早期的饮食干预，后来通过外科手术的方式均能使LDL-C降低，进而减少心血管事件。

他汀类药物问世后，人们发现，经过他汀强化治疗后仍能使LDL-C水平降低并进一步减少心血管事件的发生。依据IMPROVE-IT研究、FOURIER研究及ODYSSEY OUTCOMES研究所提供的证据，AHA新一版血脂管理指南可能会将LDL-C目标调至＜50 mg/dl。刘健教授

Morris教授，对于高危ASCVD患者，您认为是否需要将其LDL-C水平降至目标以下，以及应该降至哪一水平？

Pamela Morris教授

就目前IMPROVE-IT研究、FOURIER研究及ODYSSEY OUTCOMES研究所呈现的结果看，接受他汀治疗的急性冠脉综合征（ACS）患者用PCSK9抑制剂将LDL-C水平降至极低水平，可降低患者的主要不良心血管事件和全因死亡风险。

证据表明，高危患者的LDL-C降低至0.8~1.3 mmol/L仍可获益更多。关于这些患者的LDL-C水平应降至何种程度，我不敢妄加猜测，但ACC专家共识推荐并不是所有患者都应接受强化他汀及PCSK9抑制剂治疗。刘健教授

通过四位专家的讨论我们得出一个共识，即LDL-C的目标可能会有变化。但是，单纯依靠他汀强化治疗联合依折麦布可能达不到该目标，这就引出我们今天谈论的重点--PCSK9抑制剂。下面首先请李建军教授从机制上总结一下，为什么该药物这么有效。

李建军教授

PCSK9是一种由肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，能够与LDLR结合，介导后者进入肝细胞后至溶酶体降解，导致肝细胞表面的LDLR数量减少，从而使其对LDL-C分子的摄取和清除能力下降，最终表现为血浆LDL-C水平升高。

PCSK9单克隆抗体可下调PCSK9的表达，抑制PCSK9的功能，使LDL-C更多地被LDLR清除。研究证实，抑制PCSK9表达可快速强效降低LDL-C。刘健教授

李建军教授深入浅出地为我们总结了PCSK9抑制剂的作用机制，下面请Pamela Morris教授为大家简要总结FOURIER研究及ODYSSEY OUTCOMES研究。

Pamela Morris教授

FOURIER研究共有多达2万例既往有心肌梗死、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病的高危心血管病患者随机入选，其中包括1000余例中国患者。ODYSSEY OUTCOMES则纳入了既往1~12月内发生了ACS的受试者。两者的共同点是受试者均在接受强化他汀治疗的基础上加用PCSK9抑制剂，将LDL-C目标值控制在低于1.8 mmol/L。

彭道泉教授

两项研究均证实，在极低水平的LDL-C情况下，仍可显著改善患者预后，且不增加出血性卒中、新发糖尿病和认知功能障碍等风险，不额外增加肝肾功能障碍、肌肉损伤等严重不良反应。

刘健教授

最后一个问题，PCSK9抑制剂已在美国应用多年，您能简要描述一下临床上如何应用该药及是否方便。

Pamela Morris教授

在美国，PCSK9抑制剂应用于临床已有5年，大部分患者起初对针剂有所疑虑，但最终他们觉得这种药使用起来十分方便，只需每2周至4周皮下注射一次即可，并且副作用很少。

刘健教授

最后请各位教授用一句话为今天的讨论做个总结，同时展望PCSK9抑制剂的未来。

Pamela Morris教授

目前在强化他汀治疗基础上加用PCSK9抑制剂的结果喜人，很高兴看到PCSK9抑制剂在中国获批，为中国医生解决难治性高胆固醇血症提供新的有力武器。我看好PCSK9抑制剂的未来。

周玉杰教授

迎接PCSK9抑制剂时代，造福中国患者，造福中国社会。

李建军教授

衷心希望PCSK9抑制剂帮助我国心血管疾病早日出现拐点。

彭道泉教授

PCSK9抑制剂堪称他汀+时代的主角。相关链接

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