吴一龙教授专访：亚洲真实世界中的 EGFR-TKI 序贯治疗带来更多可能

近年来，肺癌的靶向治疗发展迅速，EGFR 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗选择以及耐药后的治疗策略，同样令人关注。...

医脉通：如何看待 RCT 和真实世界研究(RWS)之间的关系？临床实践中，如何考量 RCT 结果和 RWS 结果的价值？

吴一龙教授：关于随机、对照研究（RCT）与真实世界研究（RWS），目前的观点非常明确，两者为互相补充的关系。RCT 会以严格的入组条件确保病人的同质性，这样得出的结论，可靠性才更强。然而，这种同质性进入临床实践后就会产生巨大差异，即临床试验结果在临床实践中的效果可能会下降，因为在真实世界中遇到的病人并非全部按照教科书模式来生病。就经验总结而言，相比 RCT 结果，临床实践中的有效率可能会下降 20%左右，毒性反应基本一致，但会出现更多的罕见副作用。因此，目前所有药物上市后，无论是美国食品和药物管理局（FDA），还是中国的药品审评中心（CDE）都要求进行上市后的临床观察— —真实世界研究。

总体而言，RWS 与 RCT，两者的结论应基本保持一致，两者本质上无差别，最多只是度的差别。医脉通：阿法替尼(吉泰瑞®)相关RCT(LUX-Lung 3/6/7)和 RWS(GioTag 等)的结果有何异同，对于中国医生的临床实践有何启示？

吴一龙教授： EGFR 治疗通路经过近 20 年的研究，每一类 TKI 都有代表的药物。就阿法替尼而言，其对 EGFR 通路靶点的抑制比一代 TKI 更广泛、更全面，覆盖了整个 ErbB 家族受体；另外，其对 EGFR 扩增也有一定的抑制作用，这对于 EGFR 耐药之后的病人具有重要作用。可见，阿法替尼的疗效比一代更佳，且阿法替尼的研究质量非常稳定，LUX-Lung 3/6/7 研究显示，阿法替尼的 PFS 一直稳定在 11 个月，真实世界发现，阿法替尼单药治疗 PFS 可以达到 14~15 个月，这一情况在一代 TKI 中不曾出现。

三代 TKI 重点在于克服 T790M 的突变。那么，在临床上究竟如何来使用？在欧美国家多数医生会一致先用第三代，因三代的 PFS 长，病人一线使用都可获得此机会。但从 FLAURA 研究来看，我们发现在亚洲人群和 21 外显子并未达到预期目的，虽为亚组分析，但 HR 值 在 0.995-0.996 间，这就意味着无趋向。在亚组分析中，关键问题不是统计学意义，而要看它是否有趋向，譬如在 0.8 以下认为有趋向，可以成立。但 HR 落在 0.995 接近 1 的情况下，医生们就会产生一个疑问——是否所有的病人都适合将第三代用在前面才是最佳的模式？

在部分欧洲国家和大部分亚洲国家的专家、学者中，产生了另外一种序贯治疗的模式。GioTag 研究带来的“阿法替尼+奥希替尼”模式，其总生存可达 41.3 个月。这与奥希替尼报道的 OS 39 个月相比，GioTag 研究的总生存又有所延长，尽管两者并非头对头研究，但是该研究显示出了这种趋向，后续还需要做更为深入的研究。EGFR 的故事远不止此，需要做的工作将会更多。

医脉通：GioTag 是全球第一项研究真实世界中 EGFR TKI 靶向药物治疗顺序的研究，其研究结果对于亚洲患者（中国患者）的临床实践有何影响？

吴一龙教授：GioTag 研究中“阿法替尼+奥希替尼”模式 OS 为 41.3 个月，为临床治疗提供了一种可能性。关于该真实世界研究，它研究的设计究竟是怎么样的呢？我们可以看到GioTag研究的入组的条件是之前在10个月之内使用过奥希替尼的，很多人误解为是挑选了奥希替尼用了10个月以上的，但实际上并不是这样，而是之前10个月之内使用过奥希替尼的病人，无论疗效如何都纳入了研究，所以这一点是非常符合临床实践的情况，具有比较大的代表意义。我们必须非常公正的客观的评价，“阿法替尼 +奥希替尼”模式可能会给病人带来比较好的效果，但是单纯靠一个真实世界的研究来改变临床实践，按照目前主流的观点还不足以带来这么多的改变，但是他提示了我们做进一步的研究。也希望未来有来自中国或者亚太地区的第二个、第三个真实世界的研究，互相验证，互相补充。

而FLUARA 的研究提示，与一代比它是成功的，但如果 FLUARA 研究的对照组是阿法替尼或达克替尼，OS 可能做不出阳性结果。在亚太地区本人认为，鹿死谁手尚不能得出结论。若为病人提供更为精确的治疗，我们必须考虑更多，包括 GioTag “阿法替尼+奥希替尼”模式带来的参考。医脉通：观察阿法替尼一线治疗中国 EGFR 突变 NSCLC 患者及后续治疗顺序的 RWS （START 研究）即将启动，这个研究能解决哪些临床问题，这个研究未来对于中国 EGFR 突变 NSCLC 患者的治疗决策有何影响？

吴一龙教授：GioTag 的研究结果提示了阿法替尼序贯奥希替尼可能会给病人带来比较好的效果。但是我觉得单纯靠一个真实世界研究还不足以改变临床实践。我们还需要有第二个、 第三个真实世界的研究来回答临床实践中的治疗决策问题，特别是希望有来自中国或者亚太地区的真实世界的数据来相互映证补充，才能下最后的结论。FLAURA 研究中证明对于一代 TKI 他是赢了，但是如果对手是阿法替尼为代表的二代呢？可能 PFS 能赢，OS 不一定胜出， 在亚洲患者中鹿死谁手还不一定。START 的研究启动，正式对于阿法替尼序贯奥希替尼亚洲人群数据的很好的映证和补充， 我们除了已研究观察的第二代 TKI，还希望有第三代 TKI 并观察更多，譬如单纯使用第三代 TKI 的方案会是怎样的结果，以及临床实践上还有什么样的模式可探索，将来会提供多元化的比较，跟精确化的来给患者选择最佳方案。

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