药物新进展 最佳CP！ 帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期胃癌ORR高达69％

胃癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，异质性很强，有效治疗手段少，预后差。免疫治疗单药的疗效在胃癌仍有限，免疫...

仑伐替尼是一款能够抑制VEGF受体酪氨酸激酶和其它酪氨酸激酶类型的多激酶抑制剂。在动物试验中，它能够显著降低肿瘤相关巨噬细胞的水平和提高CD8阳性T细胞的浸润，从而增强PD-1抑制剂的抗肿瘤活性。

仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗经治晚期子宫内膜癌的中期分析结果显示，24周时联合方案ORR达38.0%，其中，微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）亚组ORR高达63.6%。基于该结果，仑伐替尼联合帕博利珠单抗已获FDA加速批准用于经系统性治疗后进展、但不适合进行根治性手术或放疗的非MSI-H/ dMMR型晚期子宫内膜癌患者。

近日，《柳叶刀·肿瘤学》发表了临床II期EPOC1706试验的数据，结果显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼在胃癌一二线治疗中，客观缓解率达到了惊人的69%！该研究是在日本国立癌症研究中心东医院进行的一项开放性单臂II期试验。入组患者为年龄≥20岁，患有转移性或复发性胃或胃食管交界性腺癌，ECOG为0或1，并且根据RECIST1.1具有可测量病灶，无论患者曾接受过何种治疗。

研究方法

入组患者每天接受20 mg口服仑伐替尼+每3周静脉注射200 mg帕博利珠单抗，直到疾病进展或不可耐受的毒性或撤消同意书。主要终点是客观缓解率（ORR），对所有合格且至少接受过一次方案治疗的患者进行分析。安全性分析包括所有至少接受过一次方案治疗的患者，无论其是否合格。

研究结果

2018年10月15日至2019年3月25日，研究共入组了29例复发或转移性胃癌患者（27例MSS，2例MSI；14例为一线治疗，15例为二线治疗）。中位随访时间为12.6个月（IQR 10·5-14·3），29例中有20例患者（69％，95％CI 49-85）获得了缓解。排除两例错配修复缺陷患者，剩余27名患者的ORR仍然达到了70%。接受一线和二线治疗患者的ORR相似，疾病控制率（DCR）达100%。中位无进展生存期为7.1个月（95％CI 5·4-13·7），中位总生存期尚未达到。探索性分析显示，在PD-L1阳性患者中，ORR达到84%，在PD-L1 CPS10），ORR达到82%，在低TMB患者中，ORR为60%。

与治疗相关的最常见的3级不良事件为高血压（11例[38％]），蛋白尿（5例[17％]）和血小板计数减少（2例[7％]），大多数可逆。没有发生4级治疗相关不良事件，以及严重与治疗相关的不良事件或死亡事件。

研究结论

帕博利珠单抗+仑伐替尼在晚期胃癌患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，并具有可接受的安全性。

在Ⅲ期试验KEYNOTE-062中，帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1CPS≥1的晚期胃癌患者ORR为16%，PFS只有2.0个月。仑伐替尼在1期临床试验中虽然显示出临床活性，但是没有患者获得客观缓解。然而在EPOC1706研究中，两者连用联用ORR达到了69%，PFS达到了7.1个月，并且没有患者在首次评估时疾病出现进展。这些结果表明，与单药疗法此前的临床结果相比，联合疗法疗效更优。这也与该联合方案在其他实体瘤中报道的高抗肿瘤活性一致。

2020年ASCO会议上报道了帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除肝细胞癌的最新数据，共104例患者入组，100例纳入一线分析，根据mRECIST标准ORR高达46%，中位OS延长至22个月，PFS 9.3个月，有望今年获FDA批准肝癌一线治疗适应证。此外，帕博利珠单抗联合仑伐替尼在肾癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤等多个瘤种正在开展临床研究，未来可期。

参考文献：

1.Kawazoe A, Fukuoka S, Nakamura Y, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer in the first-line or second-line setting (EPOC1706): an open-label, single-arm, phase 2 trial [J]. The Lancet Oncology, 2020.

2.Zhu A X, Finn R S, IKEDA M, et al. A Phase 1b Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma (uHCC). 2020 ASCO, abs 4519.

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