合并心血管病高危因素的T2DM患者是否应该及早启动GLP-1与SGLT-2i治疗？

在几天前举办的一次指南讨论会中，围绕GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂在2型糖尿病（T2DM）患者心血...



在几天前举办的一次指南讨论会中，围绕GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂在2型糖尿病（T2DM）患者心血管病一级预防中的应用问题，与会专家展开了激烈的讨论。大家各抒己见、百家争鸣，这充分体现出我国心血管病领域良好的学术氛围。对于这个问题，我将自己不成熟的观点总结如下，供各位专家批评指正。

1. 有专家认为二甲双胍具有充分的心血管保护证据，我不同意此观点。理由如下：

其一，迄今为止，降糖治疗与降糖药物领域已经完成并公开发表的具有足够统计学效能的随机化临床试验共有33项，其中无一项是专门针对二甲双胍所进行的。

其二，很多学者将UKPDS研究视为二甲双胍心血管获益的“铁证”，这是不正确的。UKPDS研究比较的是不同降糖治疗强度对T2DM患者大血管预后和微血管预后的影响，该研究中所使用的降糖药物主要是胰岛素和磺脲。

其三，UKPDS 34是亚组分析，其中仅有342例受试者接受了二甲双胍治疗，结果显示与胰岛素或磺脲治疗组相比，初诊、超重的T2DM患者应用二甲双胍有助于降低T2DM相关临床终点事件风险。这既不是真正意义上的随机化对照设计，更不是安慰剂对照试验，其证据力度决不能等同于RCT。并且，将初诊的超重T2DM患者的研究结论外推至所有T2DM患者，也不符合循证医学原理。

其四，UKPDS研究始于1977年。将近半个世纪过去了，T2DM患者的综合管理背景（他汀、阿司匹林、ACEI/ARB等药物的应用以及血压管理策略）早已发生了深刻变革，该研究对于当今的糖尿病治疗的指导价值已经非常有限了。

其五，讨论会上有专家提到SPREAD研究。这是有我国学者所完成的一项很好的研究，但该研究比较的是二甲双胍与格列齐特对合并CAD的T2DM患者心血管终点事件风险的影响，。其结果只能说明与格列齐特治疗组相比，二甲双胍治疗组终点事件发生率降低，不能反映其纯效应（不是安慰剂对照试验），并且其结果不适用于ASCVD一级预防人群。此外，该研究受试者总数（共304例患者）与终点事件数量均较少，因此同样不能作为二甲双胍心血管保护作用的可靠证据。

其六，有一个最简单的道理：假如二甲双胍真的具有可靠的心血管保护证据，那么为何该药的适应证仅限于降糖，而未像利拉鲁肽和恩格列净等药物那样获批心血管保护适应证？

2. GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂心血管获益

与二甲双胍相比，这两类新药拥有充分的心血管保护证据。基于EMPA-REG、CANVAS、DECLARE-TIMI 58、LEADER、SUSTAIN-6、REWIND等随机化临床试验结果，已有多种药物获批心血管保护适应证：

2016年12月：FDA批准恩格列净用于降低患2型糖尿病合并心血管疾病成人患者的心血管死亡风险。

2018年10月：FDA批准卡格列净用于降低成人2型糖尿病患者心梗、卒中与心血管死亡风险。

2019年10月：FDA批准达格列净用于降低伴有心血管疾病或多重心血管风险因素的2型糖尿病患者的心衰住院风险。

2020年5月：FDA批准达格列净用于降低成人射血分数减低心衰患者的心血管死亡与住院风险。

2017年8月：FDA批准利拉鲁肽用于降低伴有CVD的T2DM患者主要不良心血管事件风险。

2020年1月：FDA批准注射用索马鲁肽用于降低合并CVD的成人T2DM患者的心血管事件风险。

2020年2月：FDA批准度拉糖肽用于降低伴有CVD或具有多重CVD危险因素的成人T2DM患者的主要心血管事件风险。

2020年5月：我国药监局批准利拉鲁肽用于降低合并CVD的成人T2DM患者的心血管事件风险。

这一现状与二甲双胍形成了鲜明反差！

3. 两类新药临床应用时间尚短，安全性有待观望？

几位专家将此作为不愿意接受两类新药的理由。这种想法虽然不无道理，但是不应因此作为不积极应用这些药物的理由。1994年4S研究结束后，辛伐他汀的降低心血管事件风险的适应证很快获批，该药迅速在全球范围内广泛应用；PARADIGM-HF研究结束后，沙库巴曲缬沙坦获批新适应证，很短时间内已在临床大量应用；ROCKET-AF、ARISTOTLE、RE-LY研究结束后，利伐沙班、阿哌沙班和达比加群已经广泛应用于非瓣膜性房颤的抗凝治疗；FOURIER研究完成后，PCSK-9抑制剂依洛尤单抗正在降胆固醇方面发挥着越来越重要的作用。这些药物与GLP-1激动剂和SGLT-2抑制剂处于同样的情形，为何这些药物没有因为使用时间短、用药经验少以及安全性方面的顾虑而影响其广泛临床应用呢？倘若因为上市时间短、用药经验少作为不接受新药的理由，心血管疾病的药物治疗恐怕要倒退数十年。

4. 新药获益是在二甲双胍治疗基础上取得的？

这是一些专家经常强调的另一个理由。受当时指南要求所限，在关于新型降糖药物的临床试验中，约75%的患者接受了二甲双胍治疗。但亚组分析显示，SGLT-2抑制剂或GLP-1激动剂获益与否不取决于是否应用了二甲双胍作为基础治疗。换言之，无论T2DM患者在基线状态下是否应用了二甲双胍治疗，患者获益的幅度是相同的，因此这不能构成怀疑两类新药心血管保护作用的理由。在慢性心衰治疗中，利尿剂是常用的基础药物之一，关于b-受体阻滞剂、ACEI/ARB/ARNI的临床研究都是在利尿剂治疗基础上进行的，有谁因为利尿剂的存在怀疑过ACEI/ARB/ARNI在改善心衰患者预后方面的卓越表现呢？

5. 两类新药在ASCVD一级预防中的证据不足？

二甲双胍在此方面有过像样的证据吗？当然没有！两类新药呢？当然有！

关于利拉鲁肽的LEADER研究受试者为合并ASCVD或心血管高危因素的T2DM患者（既有二级预防、也有一级预防人群）；SUSTAIN-6研究中60岁以上的T2DM患者也包括了相当比例的一级预防人群；同样，CANVAS研究与DECLARE-TIMI 58研究受试者均涵盖了一级预防人群（即合并ASCVD高危因素的T2DM患者）；REWIND研究中60岁以上受试者的纳入标准是合并≥2个ASCVD危险因素……。再有，今年2月份，美FDA批准度拉糖肽的适应证为“用于降低伴有心血管疾病或具有多重心血管危险因素的成人2型糖尿病患者的主要心血管事件风险”。由此可见，认为两类新药在ASCVD一级预防人群中证据不足的说法是不恰当的。相反，与二甲双胍相比，其证据要充分得多！

6. 新药价格昂贵？

在欧美国家，两类新药价格较高。尽管如此，ESC指南仍然将其推荐为合并ASCVD及其高危因素的T2DM患者的一线药物。细读2019版、2020版ADA诊疗标准也不难发现，价格因素是影响ADA对两类新药推荐力度的重要因素之一。而在我国，目前SGLT-2的月治疗费用不足150元，并且已经纳入医保。其价格的确高于二甲双胍，但是已经能够被绝大多数患者所承受。

7. 现行国际指南的推荐

2019年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南推荐ASCVD患者及其高危人群将SGLT-2i与GLP-1A作为一线降糖药物；

2019年AACE/ACE颁布的T2DM治疗流程图对二甲双胍、GLP-1A、SGLT-2i做出同等力度的推荐；

2019年ADA/EASD更新2型糖尿病血糖管理专家共识指出,为降低T2DM患者CVD事件风险，减少因心衰住院与心血管死亡以及CKD进展，应更为积极的应用SGLT-2i或GLP-1A，无需考虑患者基线HbA1C水平以及血糖控制目标；

2020年ADA诊疗标准建议确诊ASCVD、心衰、CKD的患者以及具有这些疾病的高危因素的糖尿病患者更为积极的应用SGLT-2i与GLP-1A。已接受二甲双胍治疗的ASCVD患者无论血糖水平如何，均可联合应用SGLT-2i或GLP-1A。

2020年由ACC颁布、经ADA背书的（Endorsed by the American Diabetes Association）“应用新型降糖药物降低2型糖尿病患者心血管风险决策路径专家共识”，推荐所有合并ASCVD、糖尿病肾病或心衰以及存在ASCVD或心衰高危因素的T2DM患者均应启动经临床研究证实获益的SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂。

由上可见，近年颁布的无论是心血管专家主导还是糖尿病专家主导的指南，均主张在合并ASCVD危险因素的T2DM患者中更为积极地应用GLP-1和SGLT-2抑制剂，甚至是无条件的应用。

8. 二甲双胍与GLP-1受体激动剂/SGLT-2抑制剂是相辅相成的关系，不具排他性

单纯从降糖作用而论，二甲双胍是一种很优秀的药物。其降糖作用肯定，安全性耐受性好，价格适中，可及性好。但不可否认，与GLP-1受体激动剂/SGLT-2抑制剂相比，其改善大血管预后的证据强度相差甚多。治疗T2DM患者既要着眼于降糖，更要关注其临床预后的改善，因此不应因为二甲双胍的存在而排斥两类新药的应用。对于这个问题，我的观点是：对于合并其他ASCVD危险因素的T2DM患者，无论是否已接受二甲双胍治疗，应用经临床研究证实获益的GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂是合理的。

（河北省人民医院 郭艺芳）

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