ESMO前瞻：K药为什么更牛

KEYNOTE-024大结局，有望诠释精准免疫带来长生存...

■ 导读 

将持续三天的欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会今天正式揭幕。在会议最后一天（9月21日）的北京时间晚上20:25，PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS ≥50%)的， EGFR/ALK突变阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）KEYNOTE-024研究的五年总生存（OS）结果将以LBA（Late-breaking Abstract)的形式揭晓。

这是一个肺癌乃至整个肿瘤治疗领域都将密切关注的结果，因为，这是首次在一个随机对照的III期临床研究中检验PD-1单抗单药一线治疗肺癌的五年生存获益。如果KEYNOTE-024随访结果显示，相比对照组的标准含铂化疗方案K药单药一线治疗能显著提升五年OS率，这将是晚期恶性肿瘤治疗的一个里程碑，也展示了K药之所以是肿瘤免疫治疗当前的绝对领军者源于其对于OS和长生存的严肃的科学探索和不懈的追求，也将为所有PD-1单抗的临床研究提出了必须验证长生存获益的全新挑战。K药的牛 - “死磕”OS和长生存

几乎就在四年前（2016年10月6日），KEYNOTE-024研究的中期结果也同在ESMO大会发布，结果显示在中位随访11.2个月时， K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS ≥50%)的EGFR/ALK驱动基因突变阴性的IV期NSCLC带来显著优于含铂化疗方案的无疾病进展生存（PFS）和总生存（OS）获益，分别降低50%和40%的疾病进展风险和死亡风险1。

而且，K药组发生3级、4级或5级治疗相关性不良事件的患者比例仅为化疗组的一半（26.6%vs.53.3%）1。

该结果让全球的肺癌治疗专家惊呼肺癌治疗要“地震”，要“变天”。KEYNOTE-024研究结果也首次让免疫治疗“进驻”恶性肿瘤的一线治疗，而且是“无化疗”。

然而，K药对于OS和长生存的研究追求并未止步于此。

在7个月之后的美国肿瘤学（ASCO）年会上，KEYNOTE-024发布了PFS2的数据，并显示在对照组一线含铂化疗治疗出现进展后有更多患者（80/97）交叉到K药组接受二线K药治疗的情况下，PFS2仍然显示一线K药治疗优于化疗一线治疗（18.3个月对比 8.4个月）2。

2019年1月，KEYNOTE-024发布了中位随访25.2个月的OS数据，结果显示K药中位OS达到30.0个月，对比化疗组的14.2个月，死亡风险降低37%，超过一半的患者在两年时仍存活，OS率51.5%（化疗组34.5%）3。在2019年的世界肺癌大会上，KEYNOTE-024研究的三年OS数据结果公布，研究结果显示，帕博利珠单抗组和化疗组的中位OS分别为26.3个月（95%CI 18.3-40.4）和14.2个月（9.8-18.3），HR为0.65（0.50-0.86）。两组的36个月OS率分别为43.7%和24.9%， K药单药治疗提升了近一倍的OS率4。

但是在以OS为唯一的“金标准”评估一个抗肿瘤药物疗效，尤其是在免疫治疗的时代，以PFS为主要研究终点的KEYNOTE-024似乎不能满足欧美药品监管部门正式给予一个药物开出“绿灯”，也不足以满足医疗保险公司给予药物报销的前提条件。

首次于2018年的ASCO大会发布，并在2019年4月荣登《柳叶刀肿瘤》的KEYNOTE-042是一项全球多中心随机安慰剂对照，以OS为主要研究终点的III期临床研究。结果显示在PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性NSCLC的三组人群中（TPS≥1%、TPS≥20%、TPS≥50%）， K药单药一线治疗都带来具有统计学意义的显著的OS获益5。

在2019年的WCLC大会上，KEYNOTE042中国亚组及中国扩展研究结果发布，结果K药单药一线治疗带来的OS获益与整体人群一致，而PD-L1表达 在TPS 1%-49%之间人群的OS获益优于研究整体人群中对应人群的获益6。

KEYNOTE-042研究的结果终于让包括美国FDA和中国药品监督管理局（NMPA）在内的各国药品监督管理部门正式批准K药在伴随诊断的精准指导下，针对免疫治疗的优选人群给予免疫单药一线治疗。

K药的牛 - “PK” EGFR-TKI

在2016年首次报道的KEYNOTE-024研究结果中，K药单药组的客观缓解率达到44.8%，比化疗组（27.8%）提高了17个百分点1。虽然与EGFR-TKI类靶向药物治疗EGFR驱动基因突变NSCLC的60%-70%的ORR相比仍然有20个百分点左右的差距，但此有效率相比于含铂化疗的ORR是一个质的飞跃。而且就长期生存而言，K药在伴随诊断精准指导下的单药一线治疗可能并不一定逊于同样依赖伴随诊断的以吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼为代表的治疗EGFR突变NSCLC靶向类药物。

在一年前的2019年ESMO大会上，同样备受瞩目的第三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗EGFR突变的NSCLC的III期临床研究FLAURA的随访35.8个月的OS数据结果发布，《新英格兰医学》同步刊登的结果显示奥希替尼和一代EGFR-TKI的中位OS分别为38.6个月（95% CI 34.5个月-41.8个月）和31.8个月（95% CI 26.6个月-36.0个月），HR=0.80（95% CI 0.64-1.00），疾病死亡风险降低20.0%，P=0.0467。

奥希替尼治疗组三年的OS率为54%（48%-60%）， 相比吉非替尼或厄洛替尼的当前标准治疗的44%的OS率提升了10%7。

K药针对免疫优势人群的单药一线精准治疗带来的43.7%三年OS率4虽然还是逊于奥希替尼一线治疗的54%7， 但已经与一代EGFR-TKI治疗的OS率（44%）相当7，而且相比标准含铂化疗一线治疗方案的OS率提升了18.8%1。

除此之外，K药的另外一项数据完胜了EGFR-TKI。

在FLAURA研究中，治疗组和对照组患者都无法停药，所有患者或者继续一线治疗药物，或者换用二线药物，停止任何治疗，或死亡。

而在KEYNOTE-024研究中， 在K药治疗组有57例（37%）在三年时存活4。在这些患者中有38例完成了两年（35个周期）的治疗疗程，而在这些患者中，有31例（81.6%）达到客观缓解，且有3例完全缓解，中位缓解持续时间尚未达到（范围：4.2-46.7+个月）4。

在该分析的数据截止时，在38例完成两年疗程的患者中，有27例（71％）继续得到疾病控制而无需任何治疗4。

在伴随诊断指导下实施的K药精准治疗为患者所带来的持久的OS获益淋漓尽致展现了免疫治疗“长生存”的魅力和美丽，也是EGFR-TKI类药物目前还无法企及的。

KEYNOTE-024的“大结局”

KEYNOTE-024研究提供的多次随访OS研究证明在伴随诊断的指导下，K药单药一线精准治疗PD-L1高表达（TPS ≥50%）的无驱动基因的晚期NSCLC（鳞和非鳞）可以成为这部分精选人群的标准治疗。

基于KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究结果，欧美以及中国的权威指南都优先或I级推荐K药单药一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）的无驱动基因突变的NSCLC8,9 ；而且K药仍是目前唯一被CSCO指南推荐的一个单药一线治疗晚期鳞和非鳞NSCLC的PD-1单抗10。

值得一提的是,K药的精准免疫之旅并未止步于以PD-L1作为伴随诊断。

继2017年5月K药在美国获批单药后线治疗MSI-H/dMMR实体瘤的适应证后，K药今年6月16日在美国又获批单药后线治疗TMB-H实体瘤11。因此，在全球范围内，K药是唯一获批分别以PD-L1，MSI/dMMR, TMB诊断结果来精准指导临床用药的免疫治疗方案，是当之无愧的“精准免疫之王”。

K药能否以单药之力诠释精准免疫治疗带来长生存之魅力和美丽是今年ESMO的一大看点。

在ESMO之后，KEYNOTE-024能否让免疫治疗在中国的“狂欢”趋于冷静，陷入思考，更是一大看点。

9月21日晚上20：25分之后，国内的临床医生在经历KEYNOTE-024研究结果的再次“洗礼”之后，是否会对所有基于PD-1/PD-L1单抗的治疗方案能否为我国患者带来长期生存提出更“苛刻”的质询，则将是KEYNOTE-024的一个终极看点，也决定了KEYNOTE-024研究结果在中国肿瘤免疫治疗历史上将占据一个什么样的地位。

参考文献：

1.Martin Reck et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med 2016;375:1823-33.

2.Brahmer JR et al. Presented at ASCO 2017, June 2–6, 2017, Chicago, IL. Abstract 9000.

3.Martin Reck et al.,Updated Analysis of KEYNOTE-024:Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% or Greater, Journal of Clinical Oncology, Volume 37, Issue 7 537-546.

4.Martin Reck et al.,KEYNOTE-024 3-Year Survival Update: Pembrolizumab vs Platinum-based Chemotherapy for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer, 2019 WCLC, OA14.01.

5.Tony S K Mok et al.,Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial, Published Online April 4, 2019 http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(18)32409-7.

6.Wu Y.L et al.,KEYNOTE-042 China Study: First-line Pembrolizumab vs Chemotherapy in Chinese Patients with Advanced NSCLC with PD-L1 TPS ≥1%, Mini-Oral Presentation, 2019 WCLC.

7.Ramalingam S.S. et al.,Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC, N Engl J Med 2020;382:41-50.

8.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Non-Small Cell Lung Cancer Version 6.2020 — June 15, 2020.

9.D.Planchard et al.,Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, Annals of Oncology 29 (Supplement 4): iv192–iv237, 2018.

10.2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南.

11.www.merck.com

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