FIDELIO-DKD：非奈利酮开拓CKD治疗的新靶点，减少糖尿病合并慢性肾脏病患者心血管事件｜安贞心语AHA2020
当地时间11月17日，在2020年美国心脏协会科学年会（AHA 2020）虚拟会议上， Gerasimos Filippatos博士报告了FIDELIO-DKD研究结果。...
作者：张蓓蓓 首都医科大学教学医院北京电力医院
点评专家：刘彤 首都医科大学附属北京安贞医院心内科研究背景
糖尿病肾病患者发生心血管事件的风险高，目前的治疗药物包括降压、降糖、肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂[血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）]以及钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等。尽管这些药物的应用可缓解CKD的发生和发展，但患者的预后仍不理想，CKD进展的风险仍然存在。
非奈利酮是第三代强效、口服类非甾体MRA，与螺内酯（第一代MRA）和依普利酮（第二代MRA）相比，对盐皮质激素受体（MR）具有更高的选择性和更强的亲和力，能够阻断醛固酮导致的MR过度激活产生的有害影响，如炎症、纤维化等。短期试验证实，非奈利酮可减少CKD合并2型糖尿病患者的蛋白尿。基于这种高选择性和亲和力，以及在心脏和肾脏组织的平衡分布，非奈利酮可能对心肾具有保护作用，特别是对于肾功能受损的患者。然而，它对肾脏和心血管的长期影响尚未清楚。
研究方法
FIDELIO-DKD研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，研究纳入了5734例糖尿病肾病患者。患者在标准治疗基础上，以1:1比例随机接受非奈利酮10mg/20mg每天一次口服（n=2833）或安慰剂治疗（n=2841）；标准治疗包括降糖治疗和最大耐受剂量的RAS阻滞剂。入选标准为糖尿病患者中的CKD人群，尿白蛋白肌酐比（UACR）在30-5000mg/g范围，估算的肾小球滤过率（eGFR）为25-75ml/min/1.73m²。
主要终点为首次发生肾功能衰竭、eGFR在至少4周内自基线持续降低≥40%或肾脏死亡的复合终点，关键次要终点为首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因心衰住院的复合终点。
研究结果
中位随访2.6年显示，在标准治疗基础上，与安慰剂相比，非奈利酮可显著减少主要终点事件18%（HR=0.82，95% CI 0.73-0.93，p=0.0014）。非奈利酮显著减少心血管复合终点事件（关键次要终点）14%（HR=0.86，95%CI 0.75-0.99，p=0.034）。两组患者的不良事件发生率相似。与安慰剂组相比，非奈利酮组患者因高钾血症而终止试验的比例分别较高（2.3% vs 0.9% ）。
非奈利酮可显著减少主要终点事件18%，次要肾脏终点事件14%。
关键次要终点：非奈利酮可显著减少心血管复合终点事件（包括心血管死亡和因心衰住院）14%。
关键次要终点：非奈利酮可显著减少非致死性心肌梗死20%，未减少非致死性卒中发生。
研究结论
FIDELIO-DKD研究发现在糖尿病肾病患者中，与安慰剂相比非奈利酮可降低CKD进展和心血管事件风险；无论是否有心血管病史，非奈利酮均可减少首要及复合终点事件的发生，可有效保护心血管，显著改善心血管结局。两组患者的不良事件发生率接近。与安慰剂相比，非奈利酮组患者因高钾血症而终止试验的比例较高。
新思考
1.需要权衡联合非奈利酮和SGLT2抑制剂治疗的利弊，包括考虑对钾的影响。
2.在最大耐受剂量的SGLT2抑制剂治疗下，给予非奈利酮是否会进一步减少尿蛋白。
专家点评
刘彤教授点评：
2型糖尿病是慢性肾功能不全的主要原因。指南推荐对于糖尿病肾病患者，除了控制血压和血脂外，还应使用RAS阻滞剂和SGLT2抑制剂，但是尽管遵循指南推荐的药物处理，糖尿病肾病患者仍然存在慢性肾功能不全的进展，并且这类患者盐皮质激素受体的过度激活会加重炎症和纤维化的过程，造成肾功能恶化的同时，也导致心血管事件的发生。荟萃分析提示，盐皮质激素受体的拮抗剂能使CKD患者尿蛋白下降31%。
非奈利酮是第三代的MRA，在动物模型中，表现出良好的心血管系统的抗炎和抗纤维化的作用。FIDELIO-DKD是一个国际性多中心的随机安慰剂对照研究，入选了5734名糖尿病肾病的患者，在优化了指南推荐心血管（RASi）和糖尿病药物背景下，进行了1:1的随机分组：非奈利酮10 或20mg/d（根据肾功能调整剂量）和安慰组。
中位随访时间2.6年。原发终点，包括肾功能衰竭（eGFR比基线水平降低40%）和肾性死亡；继发复合终点，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中和心衰再入院。非奈利酮组与安慰剂组相比降低了原发终点和继发复合终点的风险（18% vs 14%），起到了心肾双重保护作用。从非奈利酮治疗组的安全性角度来看，非奈利酮治疗组与安慰剂组相比，不良事件的发生率基本相似，但是在高钾血症方面，非奈利酮治疗组发生略有增加2.3% vs 0.9%，但并没有导致致死病例发生。
FIDELIO-DKD研究开创了糖尿病肾病治疗的新时代
FIDELIO-DKD研究入选患者中，55%的肾功能eGFR＜45ml/min/1.73m2，这部分患者均为肾功能不全进展期，且被既往的临床试验剔除，面临着高风险的心血管和肾功能不全事件，但是非奈利酮肾保护获益在随访的12个月就已经表现出来，心血管的保护作用在治疗后1个月就显现出来，并且心肾的获益贯穿了整个试验观察期。
由于ARNI的PARADIGM-HF和SGLT2i的CREDENCE研究的公布，近年来，对糖尿病肾病的管理已经从单纯的血糖控制达标转移到器官保护上，因此FIDELIO-DKD研究的公布，无疑又为糖尿病肾病患者多增加一种心肾保护的药物MPA。我们已经步入了有效治疗糖尿病肾病的新时代。
MRA应用的通病就是高钾血症，非奈利酮也不例外，但是总体的发生率是可以接受的，并且没有因为高钾血症导致死亡病例发生，通过密切监测血钾水平，也是可以避免高钾血症的发生。
参考文献：
1.Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. NEngl J Med 2019; 380: 2295-306.
2.Damman K, Gori M, Claggett B,Jhund PS, Senni M, Lefkowitz MP, Prescott MF, Shi VC, Rouleau JL, Swedberg K,Zile MR, Packer M, Desai AS, Solomon SD, McMurray JJ. Renal effects andassociated outcomes during angiotensin-nprilysin inhibition in heart failure.JACC Heart Fail 2018;6:489–498.
3.Wilfried Mullens, Kevin Damman,Jeffrey M. Testani，et al.Evaluation of kidney function throughout the heart failure trajectory – a position statement from the Heart Failure Association of the EuropeanSociety of Cardiology. European Journal of Heart Failure (2020) 22, 584–603.
专家简介
刘彤教授
- 首都医科大学附属北京安贞医院心内科心衰病房，医学博士，主任医师，副教授，硕士生导师
- 主要研究方向为重症心衰治疗以及心肌纤维化、左室重塑的发病机制及病理研究
- 主要社会兼职：中华医学会心血管病学会心力衰竭学组委员，中国心血管病研究杂志编委，等
- 近5年第一作者及通讯作者发表有关临床心衰研究SCI文章20篇，在临床研究中主要负责临床课题的实验设计、心脏影像学资料的分析及数据处理
作者简介
张蓓蓓
- 北京电力医院心内科 副主任医师
- 首都医科大学附属北京安贞医院 在职博士
- 在心血管疾病的影像学诊断及介入诊断，急重症患者的超声诊断等方面积累了较丰富的经验。
- 获得2项国家实用新型专利， SCI及核心期刊发表论文数20余篇。
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