免疫疗法CAR-T发展的怎么样了，听业内人士来讲讲

免疫疗法CAR-T已经临床使用3年左右，现在究竟如何了？...



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前言：本篇文章原作者为博生吉医药科技（苏州）有限公司的董事长杨林，博生吉是国内第一家CAR-T细胞计数服务平台。为读者更容易阅读，作者在不改变愿意的基础上对部分内容进行重新排版。

CAR-T，Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cell Therapy，中文名叫做“嵌合体抗原受体基因修饰的T细胞”治疗技术，读起来实有些拗口，所以还是叫做CAR-T来得简洁明了。在美国，它还有另一个名字，T-body，意思是抗体（antibody）修饰的T细胞。T-body虽然国内没人喊，但它的确道出了CAR-T技术的精髓，那就是抗体，这个本来T细胞不具备的特长，被我们那些伟大的科学家们给装上去了。

有些看官也许会问，为何要装一个抗体到T细胞上面去？因为之前我们还有过继性细胞治疗（ACT），也就是通过从患者体内分离T淋巴细胞，在体外经过大量培养、增殖再回输到患者体内的疗法，其中包括大家早已熟悉的TIL、CIK、DC-CIK等等。令人遗憾的是，这些治疗的临床疗效还没有达到大家的期望值，距离一线治疗技术还有相当长的距离。

原因何在？好奇的看官可能又要问了，那就是人体内T细胞虽然十分强大，但其能够杀肿瘤细胞却需要一个最基本的能力，那就是能够识别肿瘤细胞，我们这些所谓的专业人士喜欢称其为“肿瘤抗原特异性”。而传统的ACT在赋以T细胞肿瘤抗原识别能力上还未能完全达到我们的临床要求，特别是当肿瘤细胞丢失或者下调肿瘤抗原递呈成为其免疫逃逸的手段之后，T细胞识别肿瘤抗原的难度就被进一步增大到无法抑制肿瘤的程度。

因此，ZeligEshhar教授在PNAS上开创性地尝试了将识别肿瘤相关抗原（TAA）的抗体用基因工程的方法人为地表达在T细胞表面，来进行肿瘤的杀伤的时候，谁也没有想到，一个新的肿瘤免疫时代就这样被启动了。Eshhar教授当初的想法就是让T细胞获得两个新特质：①是绕开MHC限制性，②让T细胞具备类似抗体识别抗原的能力。特别是第二个特质，可以使T细胞不再去识别那些可能会被下调或者丢失的递呈抗原，而是直接识别肿瘤细胞表面与加工递呈没有任何关系的表面分子-TAA。ZeligEshhar教授，就这样登上了CAR-T之父的宝座。

快速穿越到21年后的2010年，宾夕法尼亚大学的Carl June教授，国内现在最耳闻目详的CAR-T领军人物，用CAR-T技术成功缓解了三位难治、复发的慢性淋巴细胞白血病患者。紧接着，2012年，Carl June小组又成功缓解了CAR-T世界的小天使EmilyWhitehead，这位5岁患上了急性淋巴性白血病、2次化疗复发，现在已经家喻户晓，连奥巴马总统都要亲自巴结合影的传奇美丽女孩。至此，CAR-T正式成为了肿瘤免疫疗法中的巨星，成为了江湖中被推上神坛的偶像技术。

目前，国际上公认的CAR-T三巨头分别是Novartis（诺华）、JunoTherapeutics、KitePharma。其中，不得不佩服诺华，因为传统上从来没有大制药公司会进入这种商业模式困难的领域。但诺华这样做了，而且选择了最佳的合作伙伴—宾夕法尼亚大学。他们开发的针对CD19靶点治疗难治/复发的急性B-ALL（急性B细胞淋巴细胞白血病，下简称B细胞急淋）、B-CLL（慢性B细胞淋巴细胞白血病，下简称B细胞慢淋）、B-NHL（非霍奇金B细胞淋巴瘤）血液肿瘤的CTL019 CAR-T产品临床试验疗效惊人。特别是在B细胞急淋上，刚刚公布的临床II期试验结果与临床I期完全一致，控制率高达93%。

如果有读者是第一次听说CAR-T技术的话，我不妨再通俗地描述一下，就是本来已陷入绝境的患者，90%以上就这样被CTL019给生生地起死回生了。



和诺华类似，另外两巨头Juno和Kite也在靶向CD19分子治疗血液肿瘤上获得了巨大成功。但仔细分析下来，笔者却认为如果一定要华山论剑，诺华如果要谦虚地将自己排第二的话，估计那两位是不好意思去抢第一的。也就是说，Juno和Kite的临床试验结果还是要略逊色于诺华的。

之所以会出现这样的差别，笔者认为其中一个关键就是诺华的CTL019在患者体内保持活性的时间远远超过其他两家。CTL019已经没有疑问，一定会在未来1年左右时间上市。不过，乐观和震惊之余，我们还是要面对一个现实，1/3左右经过CTL019治疗的急淋白血病患者在获得控制率才一个月后，不幸地出现复发了。这里有两大原因，第一是CD19分子在急淋白血病细胞表面会丢失，这部分患者比例找到了20%左右；另一个原因就是CTL019进入有些患者体内后不到半年就被消失了，从而导致急淋白血病的复发，这部分患者占到了总患者的10%左右。

有没有解决的出路，答案是有的，比如：开发新的靶点来对付那些CD19分子丢失的急淋细胞，笔者就十分认可CD22作为替代靶点。因此，即使疗效最好的CD19-CAR-T治疗，依然存在技术改进的空间。其实上述描述中已经无意透露了笔者的心声，那就是解决靶点问题和体内长久活性维持问题，是提高CAR-T疗效的两大关键！在三巨头争的热闹不已的时候，其他CAR-T公司也没有闲着，各自绝招频出，都暴露出无法掩饰的争霸江湖的野心。比如，Unum Therapeutics的通用型CAR；Bellicum Pharmaceuticals的CaspaCIDe技术平台技术，用来引爆CAR-T细胞以增强安全性；Bluebird Bio的新靶点BCMA来治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤、以及基因编辑定量表达CAR的技术；ZIOPHARM Oncology的睡美人CAR-T技术，不用病毒载体的一种电转技术等等。

但笔者早在几年前就真正看好的是法国的Cellectis公司，它现在又将其研发总部搬到了纽约，依据其强大的Talent基因编辑技术，致力于开发异体CAR-T技术平台。

也许有一些看官不是很清楚，为何笔者看好Cellectis？因为CTL019被批准后，预计单次治疗的收费将高达25-40万美元，这是由于目前的CAR-T技术是十分个性化的技术，制备、质控都成本巨大。诺华的制备和质控成本大约在5万美元左右，再加上前期研发费用的回收，所以才会出现30万美元左右的高昂收费。而Cellectis的技术是从健康供体（异体）获得T细胞来制备CAR-T细胞，预测一个供体可以提供高达500名患者的治疗，因此成本将降低到只有诺华的1/5左右，这样核算下来，将来预计的临床收费当在几万美元左右，将远远低于诺华的收费。

女性第一大敌人乳腺癌五年生存率现在已经可以达到90%，1期（早期）乳腺癌经治疗，5年生存率达到了100%，2期达到93%，3期达到72%，诊断后20年生存率为64.5%（美国2013年统计）。急淋白血病目前治疗效果最好，化疗后缓解率几乎100%，5年无病生存率达到75.2%。

常年为大家带来疾病的讯息，甚至是肿瘤、癌症的主题，不知各位读者对我们的印象是不是常常是灰暗和阴郁的。

过去的一年，疾病给患者和家庭带来了苦恼和负担，但新的一年总会有新的希望。了解疾病让我们在面对它们时更加从容和勇敢，因此瑞弗会坚定地做下去，为朋友们在面对病魔时加油鼓劲。新的一年马上到来，愿瑞弗的各位亲爱们2016一切顺遂。这样的技术无疑是对诺华和其他CAR-T公司的巨大冲击，所以才会有诺华于2014年11月，与Caribou Biosciences联合成立了Intellia公司，然后2015年1月诺华正式宣布与Intellia达成合作协议，双方共同使用Caribou的控制率ISPR基因编辑技术开发新产品。值得一提的是，Cellectis的异体CAR-T技术—UCART19成功治疗了一个11月大的白血病婴儿患者Layla，在分子水平获得了漂亮的缓解，当然，后续随访结果仍需密切关注。

CAR-T这片江湖实在是故事太多，但因篇幅有限，所以笔者决定跳跃式地进入未来，说说CAR-T的前途究竟如何。虽然我们看到针对CD19分子治疗血液肿瘤的CAR-T疗法获得了巨大成功，但我们都明白，肿瘤治疗的主战场在实体肿瘤，比如大家都熟悉的肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等等。遗憾的是，CAR-T针对的肿瘤相关抗原是肿瘤细胞表面表达的分子，在正常细胞表面也会有，只是数量多少、表达水平高低之分。这就带来了第一个问题—脱靶毒性，就是说CAR-T会攻击患者体内的正常细胞，美国第一例CAR-T死亡案例就是这样造成的。

那个患者是HER2阳性的肠癌患者，结果CAR-T细胞一个都没有去攻击肿瘤细胞，反而大量聚集在也少量表达HER2的正常肺部组织，5天后患者就这样被脱靶毒性造成的淋巴因子风暴给杀死了。

除了脱靶毒性，CAR-T治疗实体肿瘤还存在归巢困难的障碍，因为肿瘤周围和内部实在是免疫抑制的厉害，各种免疫抑制细胞（Treg、MDSCs、TAMs）以及免疫抑制分子（TGF-b、IL-10、PD-L1等），让CAR-T细胞想攻击肿瘤细胞变得十分的不易。这些问题能不能解决，如何解决，笔者自己也很关心，也很努力想去解决，虽然经常是挫折与郁闷重重打击，但相信曙光的确就在前面，以后会找时间跟大家分享心得与进展。

无论如何，笔者相信CAR-T领域任重道远，技术层面和产业化层面两大战场都必须解决，方能让这样的神坛技术真正惠及众生。技术层面，重点是靶点寻找、抗体研发、CAR分子结构优化、CAR-T细胞体内活性维持与增殖；而产业化层面，异体CAR-T技术、细胞制备自动化技术、冷链运输技术是解决产业化的三大法宝，也是笔者在努力跋涉的方向。

感谢作者！

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